Yazdır

Avian İnfluenza: Epidemiyoloji, Patogenez, Klinik Özellikler ve Tedavi

Gül Ruhsar YILMAZ*, Mustafa Aydın ÇEVİK**, Serhat ÜNAL***

    * Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği,

  ** Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği,

*** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, ANKARA

Avian Influenza: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Features and Treatment

Key Words: Avian influenza, Influenza, H5N1

Anahtar Kelimeler: Kuş gribi, Grip, H5N1

Halk arasında "tavuk vebası" olarak bilinen avian influenza (kuş gribi), 1997 yılından itibaren insanlarda da görülmüş ve bugüne kadar 300'e yakın kişinin hastalanmasına neden olmuştur. Virüsün değişebilme özelliği ve insandan insana bulaşır hale gelebilme potansiyeli nedeniyle kuş gribi salgınları tüm bilim camiası ve uluslararası sağlık otoriteleri tarafından yakından izlenmektedir. Bu makalede ana hatlarıyla kuş gribi virüsüne ait özellikler, hastalığın epidemiyolojisi, hastalığa ait klinik ve laboratuvar özellikler ve tedavi yaklaşımları ele alınmıştır.

VİRÜSE AİT ÖZELLİKLER

Avian influenza virüsü, Orthomyxoviridiae ailesi içerisinde yer alır. İnfluenza virüsleri sferik ya da longitudinal şekilli, zarflı, tek sarmallı RNA virüsleridir. İnfluenzaların majör antijenik determinantları hemaglutinin (HA) ve nöraminidaz (NA) olarak adlandırılır[1] (Şekil 1). HA hücre yüzeyindeki sialik asit reseptörlerine bağlanarak virüsün hücre içine girmesini sağlar ve nötralizan antikorlar yoluyla sağlanan humoral immünitede başlıca viral hedef olarak bilinir. NA ise infekte hücreden virüsün salınmasını, serbest kalmasını sağlar ve NA inhibitörü ilaçların hedefidir[2].

Nükleoprotein ve M proteinlerine göre influenza virüsleri tip A, B ve C olarak sınıflandırılmıştır. B ve C virüslerinin alt grupları yoktur, sadece insanlarda hastalık oluşturur. Tüm avian influenza virüsleri tip A virüsleridir. İnfluenza virüslerinin sınıflaması nükleotidlerin filogenetik analizi ve sırasıyla HA ve NA gen sekanslarına göre yapılmaktadır[3,4]. İnfluenza A virüslerinin subtipleri HA ve NA yüzey glikoproteinlerine göre farklılık gösterir. Avian influenza virüsünün bugüne kadar bilinen 16 HA (H1-H16) ve 9 NA subtipi (N1-N9) belirlenmiştir[1]. Bilinen yüksek patojeniteli epidemiler H5 ve H7 subtipleri ile oluşmuştur[5]. İnsan grip virüsünün ise bilinen sadece üç subtipi vardır: H1N1, H1N2 ve H3N2[1]. İnfluenza virüs izolatları virüs subtipine, konak türlerine (insanda yer almaz), coğrafi bölgeye, seri numarasına ve izolasyon yılına göre isimlendirilir.

İnfluenza virüs tip A için HA ve NA subtipleri parantez içinde yazılır[6].

HA viral zarf içinde yer alır ve glikozile ve açile 562-566 aminoasitten meydana gelir. Membran distalindeki top benzeri (yuvarlak) dış kısım, terminal olarak nöraminik asit taşıyan oligosakkaridlerden oluşan hücre reseptörlerine bağlanmadan sorumludur[7]. NA ise sialolitik enzimatik aktiviteyi gerçekleştirir ve "egress" sırasında infekte hücre yüzeyinde tutunmuş virüs progenlerinin serbest kalmasını sağlar. NA muhtemelen virüsün hedef epitelyal dokuda mukus tabakası içindeki hareketini (sürüklenmesini) kolaylaştırır[8]. Bu da viral yapışmayı (attachment) sağlar. NA'nın bu fonksiyonu antiviral ajanlar için önemli bir hedef oluşturmaktadır[9].

İnfluenza A virüsünün hücre yüzey proteinlerine yapışması olgun trimerize HA glikoproteinleri ile gerçekleşir. Yapışma N-asetil veya N-glikolilnöraminik asit gibi farklı terminal sialik asit türlerinin tanınmasına göre olur. Galaktozdan bir önceki glikozid bağı (alfa 2,3 veya alfa 2,6) ve sialiloligosakkaridlerin iç fragmanlarının kompozisyonu hücre yüzeyinde prezente olur. Sialiloligosakkaridlerdeki farklılık influenza virüslerinin farklı konaklardaki dokulara afinite göstermesine neden olur[10,11]. Belli bir konak türündeki spesifik reseptör tip/tiplerine viral HA ve NA glikoproteinlerinin her ikisinin de adaptasyonu etkin replikasyon için ön koşuldur[12-17]. Bu durum, türler arasında bulaşı takiben HA proteininin reseptör bağlanma ünitelerinin yeniden şekillendirildiğini gösterir[18]. Avian influenza virüsleri genellikle, kuşlarda bu virüsler tarafından hedef olan bağırsak, akciğerler gibi endodermik epitelyal dokulardaki dominant reseptör tipini oluşturan alfa 2,3 sialik asit bağına yüksek afinite gösterir[11,19]. Bunun aksine, insana adapte olmuş influenza virüsleri insan hava yollarındaki siliyasız epitel hücrelerinde dominant olan alfa 2,6 bağlarına afinite gösterir. Bu reseptör tercihi insanlara avian virüslerinin serbestçe bulaşını önleyen tür bariyerini kısmen açıklar[16,20]. Yakın zamanda insan trakeasında düşük yoğunlukta avian reseptör benzeri glikokonjugatlar taşıyan siliyalı bir epitel hücre topluluğu olduğu ve tavuk hücrelerinin de düşük konsantrasyonlarda insan tipi sialil reseptörleri taşıdığı gösterilmiştir[19,21]. Bu durum, neden insanların belli avian suşlarıyla infeksiyona tam olarak dirençli olmadıklarını açıklayabilir[22]. Domuzlarda ve bıldırcınlarda her iki reseptör tipi de yüksek yoğunlukta mevcuttur. Bu durum domuz ve bıldırcınları, insan ve kuş türleri için olası "karıştırma kabı, hamur teknesi (mixing vessels)" haline getirir[23-28].

Bir kez uygun reseptöre bağlandıktan sonra virion klatrin bağımlı ve bağımsız mekanizmalarla endozomal kompartmana girer[29]. Virüs burada viral ve endolizomal membranların füzyonu ile yıkımdan kurtulur. Sekiz viral genomik RNA segmenti nükleokapsid proteinlerinin koruyucu bir tabakası ile kaplanır ve sitoplazmaya salınır. Burada, viral ve hücresel faktörler tarafından hassas bir şekilde düzenlenen kompleks bir süreçle, genomik RNA replikasyonu ve viral m-RNA'nın transkripsiyonu için nükleusa taşınır[30]. Viral PB1, PB2 ve PA proteinlerinin bir kompleks oluşturması ile RNA bağımlı RNA polimeraz (RdRp) oluşturulur. Bunun için enkapside RNA gerekir. Viral proteinlerin translasyonu ve replike olmuş genomik RNA'yı barındıran nükleokapsidlerin toplanması ile yavru virionlar hücre membranından daha önce yerleştirilmiş (integrated) viral glikoproteinlerin içine tomurcuklanırlar. Helikal nükleokapsidler ve viral zarf proteinleri arasındaki birleşme, viral zarfın hemen altında kabuk benzeri bir yapı formundaki viral matriks proteini tarafından düzenlenir. Viral çoğalma, virüsün tamamen uyumlu olduğu hücrelerde hızlı (on saatten az) bir süreçtir[31,32].

Viral RdRp'nin hata eğilimli aktivitesine bağlı olarak nükleotid ve replikasyon siklusu başına ≥ 5 x 10-5 gibi yüksek bir mutasyon oranı söz konusudur. Bu nedenle influenza virüslerinde replikasyon başına yaklaşık her genomda bir nükleotid değişikliği görülür[33]. Bir konak ya da toplulukta viral replikasyon sırasında selektif baskının söz konusu olması durumunda (nötralizan antikorlar, suboptimal reseptör bağlanması veya kimyasal antiviral ajanlar gibi) seçici avantaja sahip mutantlar (örneğin; nötralizasyondan kaçan, reseptör bağlama ünitelerini yeniden şekillendiren) selektif baskıdan kurtulup konak ya da topluluktaki alt türler içinde baskın bir varyant haline gelebilir. Eğer membran glikoproteinleri HA ve NA'nın antijenik determinantları selektif baskı nedeniyle değişikliğe uğrarsa bu süreç aşamalı olarak meydana gelir ve "antijenik drift" olarak adlandırılır[34].

Antijenik shift ise tek bir replikasyon siklusunda HA ve/veya NA subtiplerinde değişiklik olması şeklinde antijenik determinantlarda ani ve derin (önemli, ciddi) bir değişiklik anlamına gelir. Bu durum, eğer bir hücre aynı anda iki ya da daha fazla farklı influenza virüsü tipi ile infekte olduysa meydana gelir. Replike olmuş viral genomik segmentlerin virüs pirogen tomurcuklarına dağılımı, her bir segmentin köken aldığı subtipten bağımsız olduğundan, farklı kökenden virüslerin genetik bilgisini taşıyan pirogenler türeyebilir[35,36]. 1957 (H2N2) ve 1968 (H3N2) yıllarındaki pandemik insan influenza virüsleri net bir şekilde insan ve avian virüsleri arasındaki "reassortment" yoluyla ortaya çıkarken, 1918 yılında İspanyol gribine neden olan influenza virüsü tamamen kuş kaynaklı gibi görünmektedir[37]. İnfluenza A virüslerinin önemli bir özelliği, antijenik drift ve antijenik şift yoluyla değişime uğramasıdır. Antijenik drift mutasyonla NA ve HA antijenitesinde rölatif olarak minör değişikliklere yol açar. Antijenik şift ise sekiz gen segmentinin yeniden birleşmesiyle meydana gelir ve insanda bağışıklığın çok az olduğu ya da olmadığı yeni bir HA-NA kombinasyonunun ortaya çıkmasına neden olur[2].

Virüs kontamine gübrede düşük ısılarda en az üç ay canlı kalabilmektedir. Suda 22°C'de dört gün, 0°C'de ise 30 gün canlılığını muhafaza etmektedir.

BULAŞ ve EPİDEMİYOLOJİ

Kanatlılarda Bulaş

Kuş gribi halk arasında "tavuk vebası" olarak bilinen ve kanatlılarda görülen bir hastalıktır. Su kuşları tüm influenza A virüs suptiplerinin doğal rezervuarlarıdır[38]. Özellikle göçmen kuşlardan olan yaban ördekleri en önemli rezervuardır. Bu kuşlar genellikle infeksiyona rağmen asemptomatiktir ve çok sayıda virionun yayılmasına yol açarlar[1,2].

Kuşlar arasında direkt ve indirekt bulaşma mevcuttur. Direkt bulaşma solunum yolu ile, indirekt bulaşma ise kuşların gaitaları ile kontamine olmuş aerosoller, su, yiyecek ve diğer materyaller yoluyla olmaktadır[1]. Kuş gribi tavuk, ördek, hindi gibi evcil kuşlara bulaştığında hastalık oluşturur. Virüse karşı duyarlı olan kanatlılar hastalanmış kuşların tükürük, sekresyon, dışkı ve diğer çıkartıları ile veya bunlarla bulaşmış yüzeylerle temas ettiklerinde hastalanırlar. Hastalığın vertikal yolla bulaştığına (tavuktan yumurta yolu ile civcive geçiş) dair kesin kanıt bulunmamaktadır. Ancak, infekte hayvanlardan elde edilen yumurtaların kabuklarında etken izole edilmiştir.

Kuşlarda görülen influenza suşları virülans özelliklerine göre iki ana grupta ele alınabilir.

1. Yüksek patojeniteye sahip suşlar (HPAI) infekte ettikleri kanatlıların 24 saat içinde ölümlerine yol açar.

2. Düşük patojeniteye sahip suşların (LPAI) ise morbidite ve mortalite özellikleri daha zayıftır.

Her iki tip virüs de kuşların sindirim sistemlerinde replike olmakta ve dışkı ile atılmaktadır.

LPAI dışkı ile kirlenmiş su ve yiyeceklerin ağızdan alınmasıyla bulaşmaktadır. Bu suşlarla oluşan infeksiyonlar genellikle hafif veya asemptomatik şekilde olup, solunum veya sindirim sisteminde lokalize infeksiyonlara yol açar.

HPAI ise toplu halde birarada yaşayan kanatlılar arasında solunum yoluyla yayılır. Başlıca vasküler endotel ve perivasküler parankimatöz hücrelerde çoğalarak hızla yayılır ve sistemik infeksiyona neden olup multifokal hemoraji ve tromboza yol açarak kısa sürede ölüme yol açar[39].

Her iki suş arasındaki patojenite farkını etkileyen en önemli faktör, virüsün konak hücreye bağlanmasında rol oynayan yüzey glikoproteini HA'daki farklılıklar ile ilgilidir[40].

Kuşlardaki hastalık asemptomatik infeksiyondan hafif solunum yolu hastalığı ve ciddi ölümcül hastalığa kadar farklı klinik tablolarla seyredebilir[1,5]. Düşük patojenik avian influenza virüsleri ile infeksiyon sık görülür. Bu durumda hastalık klinik olarak hafif, fark edilmeyecek düzeydedir. Yüksek patojenik avian influenza virüsleri ile kümes hayvanlarının infeksiyonu ise öldürücü niteliktedir. Klinik belirtiler; yumurta üretiminin azalması, solunum sistemi belirtileri, gözyaşı sıvısının artışı, hayvanın kafasında ödem, diyare, nörolojik semptomlar ve ölüm şeklinde tanımlanmaktadır[1]. Hastalık etkeni virüs doğal rezervuarı olan su kuşlarından memelilere ve evcil kümes hayvanlarına nadiren bulaşır. Bu hayvanlarda salgınlara ve ölümlere neden olabilir. Su kuşlarında tüm subtipler bulunur (Şekil 2). İnsanlarda ise sadece üç HA (H1-H3) ve iki NA (N1,N2) subtipi sirküle olmaktadır. Atlarda sadece iki influenza subtipi (H7N7 ve H3N8) bulunurken, deneysel ortamda tüm avian subtiplerine duyarlı olmasına rağmen domuzlardan doğada sadece H1, H3, N1 ve N2 subtipleri elde edilmiştir. Türlere spesifik bariyer mekanizmalarını aşan virüse ait subtip spesifik özellikleri belirleyen moleküler biyolojik faktörler, ekolojik faktörler ve konaklar arasındaki yayılımla ilgili faktörlerin ne olduğu konusundaki bilgiler henüz çok sınırlıdır[1]. İnfluenza virüs doğal konakları Şekil 2'de gösterilmiştir

İnsanlarda Bulaş

İnsan avian influenza infeksiyonlarının büyük kısmı infekte kanatlılardan insanlara virüsün yayılımıyla meydana gelmektedir. İnsanlara virüs başlıca infekte kuşların çıkartıları veya kontamine kümes hayvanı ürünleriyle veya infeksiyöz sekresyonlarla mukoz membranların direkt ve yoğun teması yoluyla bulaşmaktadır[2]. Üst solunum yolu ve konjunktiva ana giriş yolu olarak görünmektedir. Konjunktiva özellikle A/H7N7 ve A/H7N3 için önemli bir giriş yoludur. Yoğun teması takiben (itlaf sırasında) alt solunum yoluna direkt giriş meydana gelebilir[41,42]. Gastrointestinal sistem (GİS) yoluyla bulaşın infeksiyon oluşumundaki rolü net değildir[1].

İnsanda ilk vaka 1997 yılında Hong-Kong'da kanatlılarda salgın esnasında saptanmıştır (Tablo 1)[43,44]. Aralık 2003 tarihinde Kuzey Kore'de kümes hayvanları arasında bir A/H5N1 infeksiyonu meydana gelmiştir[45]. Kısa bir süre sonra Vietnam, Japonya, Tayland, Laos, Kamboçya, Çin, Endonezya ve Malezya'da tarihteki en büyük A/H5N1 kümes hayvanları salgını ortaya çıkmıştır. Bugüne kadar insanlara direkt bulaş 291 kişide meydana gelmiş ve 172 kişi kaybedilmiştir[46]. Aynı zamanda virülansı daha az olan avian influenza virüsleri ile Tayvan'da (A/H5N2) ve Pakistan'da (A/H7 ve A/H9) kümes hayvanlarında salgınlar meydana gelmiştir[2].

Güney Çin hem insan hem de yüksek patojenik avian influenza virüsleri için merkez olarak düşünülmüştür. Bu bölgede kuş türlerinde evcil hayvanlarda ve çiftlik çalışanlarında yüksek patojenik avian influenza virüslerinin sirkülasyonu gösterilmiştir[47]. Hastalık 2004 yılından bugüne kuzeye ve batıya doğru genişlemiştir. A/H5N1 insan avian influenza infeksiyonları 2006 yılına kadar Çin, Kamboçya, Endonezya, Tayland ve Vietnam'da tanımlanmıştır. 2006 yılı başında ülkemizde de 12 olgu tespit edilmiştir. Ülkemizden sonra insan olgularının görüldüğü ülkeler Irak, Azerbaycan, Nijerya, Lao Demokratik Cumhuriyeti, Djibouti ve Mısır olarak bildirilmiştir (Tablo 2)[46]. Sonuç olarak, hastalık Güneydoğu Asya'dan Batı'ya doğru kaymış ve risk altındaki insan popülasyonu artmıştır. Bunun yanı sıra dikkat çeken bir başka epidemiyolojik özellik; virüsün hayvan çalışmalarında memelilere virülansının artmış olduğunun gösterilmesidir[48-52]. Yeni insan vakaları ve salgınların oluşu virüsün insanlara adaptasyonunu potansiyel olarak artırmaktadır.

İnsandan insana geçiş: Bugüne kadar avian influenza virüslerinin insandan insana geçişini destekleyen bulgular içeren sporadik olgular yayınlanmıştır. Hong-Kong salgını sırasında temaslı 217 sağlık çalışanının sekizinde ve temas olmayan 309 sağlık çalışanının ikisinde H5N1 spesifik antikorları pozitif olarak bildirilmiştir[42]. Temaslı iki hemşirede serokonversiyon dokümante edilmiş, bunlardan birinde H5N1 ile infekte hastayla temastan iki gün sonra solunum sistemi hastalığı rapor edilmiştir[42]. Birkaç vaka ile sınırlı olmasına rağmen, bu verilerin nozokomiyal insandan insana geçiş olduğuna işaret edebileceği iddia edilmektedir. İnsandan insana geçişle ilgili muhtemel diğer bir vaka, bir hastanın ev içi temaslısında H5N1 seropozitivitesi olmasıdır. Bu seropozif kişinin kümes hayvanları ile teması söz konusu değildir[53]. 2004 yılında Tayland ve Vietnam'da, çalışma sırasında yeterli infeksiyon kontrol önlemlerinin yokluğuna rağmen H5N1 ile infekte olmuş hastaların bakımını üstlenen sağlık çalışanlarında yapılan seroepidemiyolojik çalışmalarda, insandan insana geçişe ait herhangi bir kanıta rastlanmamıştır[54-56].

Tayland 2004 salgını sırasında yapılan epidemiyolojik incelemeler, olası H5N1 infeksiyonu nedeniyle ölen bir çocuktan annesine infeksiyonun geçtiğine işaret etmektedir. Annenin kümes hayvanları ile temas öyküsü yoktur. Bu anne ölen kızına uzun süre korunmasız hemşirelik bakımı vermiştir. Ölen çocuğun teyzesinde de H5N1 infeksiyonu saptanmıştır. Bu kişi infeksiyondan 17 gün önce kümes hayvanı ile temas etmiş, ancak kuş gribinin inkübasyon süresi olan 2-10 günden önemli derecede daha uzun bir süre öncesinde temas öyküsü verdiği için, bu olgunun da ölen çocuktan infeksiyonu almış olabileceği üzerinde durulmuştur[57].

Vietnam'da benzer aile içi kümelenmeler bildirilmesine rağmen bunların çoğu kümes hayvanları ile temas eden kişilerdir[1]. Hollanda'daki 2003 salgını sırasında A/H7N7 infeksiyonu için insandan insana geçiş ile ilgili kanıtlar olduğu ileri sürülmüştür. Vakaların üç ev içi temaslısında dokümante edilmiş A/H7N7 infeksiyonu gelişmiş bunlardan ikisinde konjunktivit, birinde ise influenza benzeri hastalık saptanmıştır[58].

İnsandan insana geçiş ile ilgili mevcut kanıtlar yeterli olmamakla birlikte, infeksiyona ait kümelenmeler olduğunda bu konuya gereken dikkat ve özenin gösterilmesi önerilmektedir[1].

Özet olarak, avian influenza virüslerinin patojenitesinde ve epidemiyolojisinde değişiklik potansiyel ve ciddi bir global epidemi koşullarını adım adım hazırlamaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından tanımlanan pandemi gelişme evreleri Tablo 3'te gösterilmiştir.

PATOGENEZ

İnfluenza virüsünün patogenezini ve virülansını etkileyen faktörler aşağıdaki gibidir[59];

Konak ile ilgili faktörler;

• Konak hücresinde hedef reseptörlerin varlığı,

• Konak hücresinde viral giriş ve replikasyon için gerekli enzimlerin varlığı,

• Konağın immün durumu,

• Konakta ve popülasyonda belli viral epitoplara karşı spesifik immünite,

• İmmün sistemin inflamatuvar cevap yoluyla ciddi hasara neden olmaksızın etkin olarak viral replikasyonu kontrol edebilme yeteneği.

Virüs ile ilgili faktörler;

• Konak hücrelerine bağlanma yeteneği,

• Yayılma yeteneği,

• Konak kontrolü ile viral replikasyon arasında uygun dengeyi sağlayacak şekilde sitopatogenetik etkinin sınırlandırılması,

• Antijenik değişiklikler yoluyla immün sistemden kaçış,

• Zoonotik hastalıklardan farklı virüs suşlarının rekombinasyonu ile immün sistemden kaçış,

• Etkin konak defans mekanizmalarının hafifletilmesi.

İnfluenza virüslerinin insanlarda ana hedefi, respiratuar sistemin kolumnar epitelyal hücreleridir. Bu hücrelerde viral reseptörler varsa ve fonksiyonelse bu hücreler infeksiyona duyarlı olabilir. Bir kez influenza ile respiratuar epitelyum hücreleri infekte olduğunda saatler içinde replikasyon meydana gelir ve çok sayıda virion üretilir[59].

Solunum Epiteline Tutunma

İnsan influenza virüsleri solunum sistemindeki epitel hücrelerinde bulunan alfa-2,6 bağından galaktoza bağlanırken, kuş influenza virüsleri ördeklerde intestinal epitelde bulunan alfa-2,3 bağına bağlanma eğilimindedir[59,60]. Domuz trakeal epitelinde her iki reseptörün varlığı, koinfeksiyonla yeni viral tiplerin oluşması için neden domuzların hamur teknesi (mixing vessel)  olma potansiyeli olduğunu açıklamaktadır[24]. Akciğer ve intestinal epitellerinde her iki bağın bulunduğu tavuklar da benzer bir rol oynayabilir[61]. İnsan solunum sistemi epitelinde de alfa-2,3 ve alfa-2,6 bağlarının sırasıyla siliyalı ve siliyasız hücrelerde bulunduğu gösterilmiştir. Bu yüzden avian suşlarıyla insanda infeksiyon meydana gelebilmektedir[14,21]. H5 proteininin bir aminoasidinde değişiklik A/H5N1 virüslerinin reseptörlere bağlanma özgüllüğünün değiştirilmesi için yeterlidir[18]. Bu nedenle türler arasındaki infeksiyon bariyeri kolayca kırılabilir.

KLİNİK ÖZELLİKLER

Kuş gribinin inkübasyon süresi, bilinen insan gribinden daha uzun olabilmektedir. 1997 yılında vakaların çoğunda klinik bulgular temastan sonraki iki-beş gün içinde meydana gelmiştir[62]. Yakın zamandaki verilerde de kuluçka süresinin iki-beş gün olduğu, bununla birlikte bu sürenin sekiz güne kadar uzayabildiği belirtilmektedir[63,64]. Ev içi kümelenmelerde vakalar arasındaki interval iki-beş gün olarak tespit edilmiştir. Bununla birlikte, muhtemelen tanımlanamayan infekte hayvan veya çevresel kaynaklarla temasa bağlı olarak üst limit 17 gün olarak bildirilmiştir[65].

Hastalığın insanlardaki klinik özellikleri konusunda bilinenler, daha çok hastaneye yatırılarak takip edilen hastalara ait verilerden elde edilen bilgilerdir[65]. Hastalığa ait farklı klinik tablolardan hafif hastalık, subklinik infeksiyon ve atipik prezentasyonların (ensefalopati ve gastroenterit) hangi oranda görüldüğü bilinmemektedir. Bahsedilen durumlara ait literatürdeki bilgiler olgu sunumları şeklindedir[54,66,67]. Hastaların büyük çoğunluğu çocuklar ve genç erişkinlerdir[65].

Avian influenza infeksiyonunun başlıca klinik belirtileri hastalığa neden olan virüs subtipine bağlıdır[41,68-70]. A/H7N7 infeksiyonu, konjunktivit ve/veya influenza benzeri hastalığa neden olmaktadır. Hollanda'daki 2003 salgını sırasında hastalık 89 olgunun 82'sinde konjunktivit şeklinde görülmüş, kalan olgularda ise influenza benzeri hastalık olarak ortaya çıkmıştır[58]. Bu salgında bir veterinerde bir çiftlik ziyaretinden iki gün sonra influenza benzeri hastalık meydana gelmiş, yedi gün sonra ise hastada pnömoni gelişmiştir. Tedaviye rağmen pnömonisi devam eden hasta akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) nedeniyle temastan sonraki 15. günde kaybedilmiştir[58].

1997 yılında Hong-Kong'da meydana gelen A/H5N1 salgınında tipik olarak hastalığın erken döneminde influenza benzeri hastalık meydana gelmiş, bazı hastalarda ise konjunktivit görülmüştür[43,62]. Hastaların yaşlarının 1-60 arasında değiştiği, ancak 18 hastanın 11'inin 14 yaş ya da altında olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalarda karın ağrısı, kusma ve diyare şeklinde belirgin GİS semptomları olduğu rapor edilmiştir. On sekiz hastanın yedisinde influenza benzeri hastalık belirtileri gerilerken, 11 hastada pnömoniye progresyon olduğu ve bu hastaların altısının multiorgan yetmezliği ve ARDS ile kaybedildiği bildirilmiştir. Reye sendromu ve pulmoner hemoraji, diğer komplikasyonlar olarak belirtilmiştir. Bu salgın sırasında ileri yaş, kabulden önce semptomların süresi, pnömoni, lökopeni ve lenfopeni ciddi hastalıkla ilişkili risk faktörleri olarak saptanmıştır[43,62].

2004 yılında Vietnam'daki A/H5N1 infeksiyonu olan 10 vakalık seri incelendiğinde yine hastalığın daha çok genç popülasyonu etkilediği saptanmıştır [ortalama yaş 13.7 (5-24 yıl)][64]. Tayland'daki 12 doğrulanmış olguda da yaş ortalaması 12 olarak bildirilmiştir[63]. 2006 yılı başında ülkemizde görülen Doğubeyazıt salgınında da H5N1 infeksiyonu doğrulanmış sekiz olgunun yaş ortalaması 10 olarak bildirilmiştir[71].

Olgular genel özelliklerine göre değerlendirildiğinde başlangıç semptomları; hastaların çoğunda yüksek ateş (tipik olarak 38°C'den daha yüksek) ve alt solunum yolu semptomlarıyla birlikte grip benzeri bir hastalık şeklindedir[65,72]. Boğaz ağrısı, öksürük, kas ağrısı görülebilir[65]. Üst solunum yolu semptomları nadiren mevcuttur (Tablo 4). Avian influenza A/H5N1 ile meydana gelen infeksiyonda, H7 veya H9 virüsleri ile meydana gelen infeksiyondan farklı olarak nadiren konjunktivit mevcuttur[1,73]. Bazı hastalarda hastalığın erken döneminde diyare, kusma, karın ağrısı, plöretik ağrı, burun ve diş eti kanamaları rapor edilmiştir[43,63,64,74]. Kansız ve inflamatuvar özellik taşımayan sulu diyare insan virüslerine bağlı griptekinden daha yaygındır ve solunum belirtilerinden önce görülebilir[54,75]. Bazı vakalarda diyarenin tek semptom olabildiği bildirilmiştir. Literatürde solunum belirtileri olmaksızın sadece diyare ve ensefalopati saptanan iki vaka yayınlanmıştır[54,67]. Ülkemizde Doğubeyazıt salgınındaki sekiz olgunun tümünde ateş (%100) saptanırken yedi olguda (%88) öksürük ve takipne, altı olguda (%75) boğaz ağrısı, dört olguda (%50) kas ağrısı, üç olguda (%38) diyare ve diş eti kanaması saptanmıştır[71].

Başlangıç semptomları sonrasında genellikle alt solunum yolu belirtileri gelişir ve hastaların hekime müracaatında bu bulgular mevcuttur[65]. Bir seride hastalığın başlangıcından sonra ortalama beş günde (1-16 gün) dispne geliştiği bildirilmiştir[63]. Solunum sıkıntısı, takipne ve inspiratuar raller yaygındır. Balgam çıkarma değişkenlik arz eder ve bazen kanlıdır. Hastaların hemen hemen tümünde klinik olarak pnömoni mevcuttur. Radyolojik değişiklikler difüz, multifokal yama infiltrasyonlar, interstisyel infiltrasyonlar ve hava bronkogramları ile birlikte segmental veya lobüler konsolidasyon şeklindedir (Resim 1). Bir çalışmada, radyolojik anomaliler ateşin başlangıcından sonraki ortalama yedi gün içinde görülmüştür[63]. Vietnam'da hastaların hastaneye kabulleri sırasında en yaygın radyolojik bulgunun en az iki zonda multifokal konsolidasyon olduğu bildirilmiştir[65]. Plevral efüzyon yaygın değildir. Hayatta kalan hastalarda akciğer hasarıyla ilgili radyolojik bulguların hastalıktan sonraki birkaç ay devam edebileceği vurgulanmaktadır[65].

Ülkemizde sekiz olgunun yedisinde hastaneye başvuru sırasında klinik ve radyolojik olarak pnömoni bulguları saptanmıştır. Bu hastaların akciğer grafilerinde bilateral yaygın infiltrasyon, lober kollaps, fokal konsolidasyon, hava bronkogramları tespit edilmiştir[71]. Resim 2'de ülkemizde kaybedilen bir olguya ait akciğer grafileri yer almaktadır. Resimden de anlaşılacağı üzere bu olguda pnömoni günler içerisinde hızla ilerlemiştir. Ülkemizdeki olguların hiçbirisinde plevral efüzyon saptanmamıştır. Klinik olarak iyileşen dört hastanın ikisinde tek taraflı, bir hastada ise bilateral konsolidasyon saptanmıştır[71].

Sınırlı mikrobiyolojik veriler bu sürecin sekonder bakteriyel infeksiyon olmaksızın primer viral bir pnömoni olduğunu göstermektedir. Ciddi olgularda mekanik ventilatör desteği gerekebilir. Solunum yetmezliğinin ilerlemesi difüz bilateral buzlu cam infiltrasyonu ve ARDS belirtileri ile ilişkilidir[65]. Tayland'da hastalığın başlangıcından ARDS'ye kadar olan ortalama zaman altı gün (4-13 gün) olarak bildirilmiştir[63]. Renal yetmezlik bulguları, bazen kalp dilatasyonu ve supraventriküler taşiaritmilerle seyreden kalp yetmezliği bulguları yaygındır[43,63,64,74]. Diğer komplikasyonlar; ventilatörle ilişkili pnömoni, pulmoner hemoraji, pnömotoraks, pansitopeni, Reye sendromu ve dokümante edilmiş bakteremi olmaksızın sepsis sendromu olarak bildirilmiştir[65].

İnsan H5N1 infeksiyonlarının spektrumu solunum sistemi semptomları ile sınırlı değildir. Diyare ile gelen Vietnam'lı bir çocukta olası santral sinir sistemi (SSS) tutulumunu koma ve ölümün izlediği ve bu hastada H5N1 virüsünün boğaz, rektal örnek, kan ve beyin omurilik sıvısı (BOS)'ndan izole edildiği rapor edilmiştir[67].

Özellikle Hong-Kong salgını süresince laboratuvar olarak doğrulanmış H5N1 infeksiyonlarının çoğu ciddi, sıklıkla ölümcül bir tablo özelliği gösterirken daha hafif klinik seyirli vakalar da bildirilmiştir[43,62]. Artan sayıda daha hafif vakalar 2005 salgınında Vietnam'da da saptanmıştır[46]. Hafif vakaların artan oranda saptanmasının artmış klinik farkındalığa bağlı olabileceği belirtilmiştir. Bunun yanı sıra, bu durumun virüsün insanlara progresif adaptasyonu ile ilgili olabileceği de bildirilmiştir[65]. Hafif semptomatik olgulara ve asemptomatik infeksiyonlu olgulara Hong-Kong salgını süresince hastaların aile üyeleri ve sağlık çalışanlarında yapılan seroepidemiyolojik çalışmalarda da rastlanmıştır.

FATALİTE HIZI

Muhtemelen genel mortalite oranı düşük olmakla birlikte, hastaneye yatırılan hastalar arasındaki mortalite oranı yüksektir[66]. 1997 salgınında ölümlerin çoğu 13 yaşından büyük vakalardır. Son kuş gribi infeksiyonları ise bebekler ve genç çocuklar arasında yüksek ölüm oranlarına neden olmuştur[65]. Tayland'da 15 yaşından daha genç olgular arasında fatalite oranı %89 olarak saptanmıştır[63]. Vietnam ve Tayland'daki iki seride fatalite oranı %67 ile %80 olarak bildirilmiştir[63,64]. Ölüm hastalığın başlangıcından sonraki ortalama 9-10 gün (6-30 gün) içinde meydana gelmektedir[63,64]. Hastaların çoğu ilerleyici solunum yetmezliğine bağlı olarak kaybedilmektedir[65].

LABORATUVAR BULGULARI

Yaygın laboratuvar bulguları; lökopeni, özellikle lenfopeni, CD4/CD8 oranında tersine dönüş, hafif-orta düzeyde trombositopeni, hafif veya orta derecede artmış aminotransferaz düzeyleri şeklindedir[65]. H5N1 ile infekte hastalarda gözlenen yüksek sitokin düzeyleri H5N1 infeksiyonu patogenezinde immün bağımlı patolojinin rolüne işaret etmektedir[76].
Bu bulgu Hong-Kong salgını sırasında ölen iki hastanın patolojik incelemesi ile desteklenmiştir[77]. Bu incelemede, reaktif hemofagositoz en baskın özellik olarak saptanmıştır. Steroid kullanımı ile ilişkili olabileceği düşünülen hiperglisemi ve kreatinin düzeylerinde de artış meydana gelebildiği bildirilmiştir[64]. Tayland'da hastaların kabulünde lökosit, trombosit ve özellikle lenfosit sayılarında azalma, artmış ölüm riskiyle ilişkili bulunmuştur[63].

TEDAVİ

İnsanlarda olası influenza A (H5N1) infeksiyonu, bir ülkede hayvanlarda influenza A (H5N1) saptanmışsa, ciddi akut solunum hastalığı olan ve özellikle kanatlılarla temas eden hastalarda düşünülmelidir[72]. Ancak kümes hayvanlarındaki bazı salgınlar, insanlarda ortaya çıkan olgulardan sonra görülebilmektedir[65]. Nitekim ülkemizde de bu yıl başında Doğu Beyazıt'ta görülen insan olguları, hayvan olguları saptanmadan önce ortaya çıkmıştır.

Etkilenen kişi sayısı düşük ve fizibl olduğunda, şüphelenilen ya da ispatlanmış influenza A'lı hastalar klinik izlem, uygun tanı testlerinin yapılması ve uygun antiviral tedavi için hastaneye yatırılmalıdır[65]. Oksijen ve ventilatör desteği ile destekleyici bakım, tedavinin temelini oluşturmaktadır. Eğer hastalar erken taburcu edilirse hem hastalara hem de ailelerine kişisel hijyen ve infeksiyon kontrol önlemleri ile ilgili eğitim sağlanmalıdır[72,78].

Antiviral Ajanlar

Amantadin, rimantadin ve NA inhibitörleri olan oseltamivir ve zanamivir influenza tedavisi ve kemoprofilaksisi için en yaygın kullanılmakta olan ajanlardır[2]. Amantadin ve rimantadin sadece influenza A virüslerine karşı aktivite gösterirken NA inhibitörleri, hem influenza A hem de B virüslerine etkilidir. Amantadin ve rimantadinin iki nedenle avian inluenza virüslerine karşı kullanılacak ajan olarak düşünülmemesi gerektiği belirtilmektedir. Birincisi, insan influenzası için tedavi amacıyla kullanımını takiben amantadin/rimantadine karşı hızla direnç ortaya çıkmıştır. Dirençli suşlar patojenik suşlardır[2]. İkinci olarak son zamanlarda Kamboçya, Tayland ve Vietnam'da izole edilen A/H5N1 suşlarında sıklıkla M2 geninde mutasyon mevcuttur ve bu da amantadin/rimantadini tedavi ve korunmada etkisiz hale getirmektedir[2,79]. Ancak Çin-Endonezya bölgesindeki suşlar amantadine hala oldukça duyarlıdır. Benzer şekilde, bu yıl ülkemizde izole edilen suşlar da amantadine duyarlı bulunmuştur. Bu nedenle amantadin ve rimantadin eğer pandemik suş hala duyarlı ise toplumdaki temaslılarda profilaksi için düşünülebilir[2].

İnsan avian influenza virüs infeksiyonlarında tedavi ve profilakside NA inhibitörlerinin etkinliği konusunda yapılmış kontrollü klinik çalışma yoktur. Hastalığın ciddiyeti göz önüne alınacak olursa yakın gelecekte de bu tarz bir çalışmanın yapılması olası görünmemektedir. Bu nedenle, insan avian influenza infeksiyonlarında NA inhibitörlerinin kullanımı in vitro çalışma ve hayvan deneyleri verilerine dayanmaktadır[2,80-82]. İnsan influenzasında olduğu gibi antiviral tedavinin başlanma zamanı hayvanlarda da hayatta kalma oranıyla direkt ilişkilidir[80,81]. NA inhibitörleri infeksiyonun ilk 48 saati içinde verildiğinde en yüksek düzeyde koruma görülmekte iken, infeksiyonun başlangıcından sonraki 48 saat ya da daha sonra bu ajanlar verildiğinde koruma düzeyi azalmaktadır. Ancak, insan avian influenza virüs infeksiyonları için uygun zaman periyodunun ne kadar olduğu bilinmemektedir[2]. İnsan influenza virüsünün aksine viral yük, H5N1 insan infeksiyonunda 48 saatten daha uzun süre yüksek kalabilmektedir. Bu nedenle infeksiyonun geç döneminde de bazı hastalarda oseltamivirin viral klerensi sağlayabildiği belirtilmektedir[83-85]. 2004 yılındaki Tayland serisinde hayatta kalan hastaların ölenlere göre daha erken oseltamivir tedavisi aldıkları saptanmıştır (hastalığın başlangıcından sonraki 4.5 güne karşı 9 gün)[63].

Klinik pratikte, şüpheli kuş gribi (H5N1) olgularına laboratuvar doğrulaması beklenmeden hemen NA inhibitörleri başlanmalıdır[65]. NA inhibitörlerinin etkinlikleri karşılaştırılabilir olmakla birlikte, DSÖ tarafından ve ulusal pandemik planların çoğunda oseltamivir önerilmektedir. Buna neden olarak, zanamivirin serum düzeylerinin rölatif olarak daha düşük olması ve insan H5N1 infeksiyonlarının tedavisinde zanamivirle ilgili veri olmaması gösterilmektedir[86,87]. NA inhibitörleri ile tedavinin optimal doz ve süresi kesin değildir, güncel olarak onaylanan rejimler minimum gerekleri yansıtmaktadır[65]. Oseltamivirin onaylanmış dozu erişkinlerde 2 x 75 mg/gün, 7-10 gün şeklindedir. İlaç, çocuklarda bir yaş üzerinde 15 kg ve altı olanlarda 2 x 30 mg, 15-23 kg arasında olanlarda 2 x 45 mg, 23-40 kg arasında 2 x 60 mg, 40 kg'dan daha fazla olanlarda 2 x 75 mg dozunda, 7-10 gün uygulanmalıdır. Ciddi infeksiyonlarda oseltamivir erişkinlerde 2 x 150 mg dozunda 7-10 gün süreyle kullanılabilir[65].

Yakın zamana kadar NA inhibitörlerine doğal olarak meydana gelen dirençle ilgili çok az kanıt vardır[88,89]. Hem A/N1 hem de A/N2 izolatları NA inhibitörlerine ortalama %50 inhibitör konsantrasyonla yüksek oranda duyarlıdır[88-91]. Bununla birlikte, oseltamivire dirençli bir A/H5N1 izolatı yakın zamanda Vietnam'da temas sonrası dört gün oseltamivir profilaksisi alan semptomatik bir kız çocuğunda bildirilmiştir[92]. Virüsün NA proteininin 274. pozisyonunda histidin-tirozine değişiklik saptanmıştır ve oseltamivir için IC50´nin 90 nmol/L olup, hala klinik olarak ulaşılabilir pik plazma düzeylerinde olduğu bulunmuştur. Hastaya daha sonra tedavi dozunda (2 x 75 mg) yedi gün oseltamivir uygulanmış ve sonrasında virüs izole edilmemiştir. Bu gibi varyantlar oseltamivir tedavisi alan insan influenza A (H1N1)'lı çocukların yaklaşık %16'sında tespit edilmiştir. Dirençli suşlar yakın zamanda oseltamivirle tedavi edilen influenza A (H5N1)'lı birkaç hastada da tespit edilmiştir[85]. Ancak, insanlarda vaka sayısı ve profilaksi veya tedavi için oseltamivir kullanım oranı arttığında daha fazla oseltamivire dirençli A/H5N1 virüslerinin ortaya çıkacağı öngörülmektedir. Bu yüzden de antiviral tedavi ve profilaksi için acilen alternatif stratejilerin gerektiği belirtilmektedir[2]. Mevcut antiinfluenza ilaçların temel özellikleri Tablo 5'te gösterilmiştir.

İmmünmodülatörler

İnfluenza A H5N1'li hastaların tedavisinde steroidler sık kullanılmıştır. Etkileri belirli değildir. 1997 yılında kortikosteroid verilen ARDS'nin fibroproliferatif fazındaki beş hastadan ikisi hayatta kalmıştır. Vietnam'daki randomize bir çalışmada, deksametazon verilen dört hastanın hepsi ölmüştür[65].

ÖNLEME ve KONTROL

Aşılama

İnsanlar için ticari olarak mevcut bir aşı (H5) yoktur. Bu konuda çalışmalar devam etmektedir. Birkaç "aday aşı" mevcuttur. Bunlardan biri inaktive bir aşıdır[65]. 2004 yılındaki insan H5N1 izolatının inaktivasyonu ile elde edilmiştir. Bu aşı yüksek HA dozlarında immünojeniktir[115]. Üzerinde çalışılan bir başka aşı grubu canlı, attenüe, soğuğa adapte edilmiş intranazal aşıdır. Bunlar genç çocuklarda tek doz uygulamadan sonra insan influenzasına karşı koruyucu bulunmuştur[116].

Hastanede İnfeksiyonun Kontrolü

İnfluenza iyi tanımlanmış bir nozokomiyal patojendir[117,118]. Cerrahi maskelerin etkinliği N-95 maskelerden daha düşüktür. Bu maskeler multipl kullanıldığında bile etkinliği N-95 kadar değildir[119]. Şüpheli veya doğrulanmış H5N1 infeksiyonu olan hastalarla direkt temas söz konusu olduğunda bariyer önlemleri (standart, temas ve solunum önlemleri) uygulanmalıdır[64,67,83,120,121]. Olası korunmasız teması olan kişilere günde bir kez 75 mg oseltamivir profilaksisi 7-10 gün süreyle önerilmektedir[122,123]. Olası yüksek riskli bir temas söz konusu ise (aerosol oluşturan bir prosedür veya insandan insan geçişi gösteren kanıtlar varsa) temas öncesi profilaksi kullanılabilir[65].

Ev İçi Temas ve Yakın Temas

Doğrulanmış influenza A'lı kişilerin ev içi temaslıları yukarıda tanımlandığı gibi temas sonrası profilaksi almalıdır[65,72,78]. İspatlanmış veya şüpheli virüslü hastalarla teması olanlar ateş ve semptomlar yönünden izlenmelidir[65]. Bugüne kadar sekonder geçiş riski düşük görünse de infekte bir hasta ile son temastan sonraki bir haftalık periyodda "self-karantina" uygulanmasının uygun olduğu bildirilmiştir[65]. Eğer kanıtlar insandan insana geçişin meydana gelebileceğini gösteriyorsa maruz kalan temaslıların karantinası zorunlu olmalıdır[65]. İnfekte bir kişi ile veya influenza A bulaşı ile ilişiği olduğu gösterilen çevresel bir kaynakla (kümes hayvanlarına maruz kalma) korunmasız temas eden kişilere temas sonrası profilaksinin yukarıda tanımlandığı şekli ile önerilebileceği bildirilmektedir[65]. İnfluenza A (H5N1) ile infeksiyon için bir kişide risk oluşturabilecek temaslar Tablo 6'da gösterilmiştir.

İnfekte veya ölmüş hayvanların yetiştiricileri ve bu çiftliklerde bulunanlar, hastalığın görüldüğü çiftliklere hastalık sırasında ziyarette bulunanlar, ölen hayvanlarla eldiven, maske, önlük, gözlük gibi korunma önlemlerini almadan temas edenler, aynı önlemleri almaksızın hayvan itlafında bulunanlar ve infekte hayvanlara ait etleri pişirmeden tüketenler de oseltamivir profilaksisi almalıdır.

HASTALIKTAN KORUNMA

En önemli kontrol yöntemi, hastalanan veya maruz kalan kanatlıların en kısa zamanda yok edilerek çiftliklerin dezenfekte edilmesidir. Ayrıca, karantina önlemleri hastalığın yayılmasını önlemeye katkıda bulunur[2,124]. Bu alandaki önlemler ülkemizde Tarım Bakanlığı tarafından yürütülmektedir. Tavuk çiftliklerinde çalışanlar kişisel korunma önlemlerine (maske, eldiven, gözlük ve kişisel hijyen gibi) uymalıdır. Virüs, 56°C'de üç saatte, 60°C'de 30 dakikada inaktive olmaktadır. Ayrıca, formol veya iyotlu dezenfektanlarla muamele sonrasında da canlılığını kaybetmektedir.

SONUÇ

Kuş gribi, bir sonraki influenza pandemisi için en olası aday gibi görünmektedir. En etkin spesifik korunma yöntemi olmakla beraber, etkin bir aşının üretilebilmesi için gereken zaman, pandeminin erken döneminde aşıların rolünü kısıtlamaktadır. Tedavide kullanılabilecek ajanlar olan NA inhibitörlerinin insan influenza virüs infeksiyonlarında gelişigüzel kullanımını önlemek, dirençli suşların gelişimini önlemek açısından büyük önem taşımaktadır.

KAYNAKLAR

  1. de Jong MD,  Hien TT. Avian influenza A (H5N1). J Clin Virol 2006;35:2-13.
  2. Wong SSY, Yuen K. Avian influenza infections in humans. Chest 2006;129:156-68.
  3. Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, et al. Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16) obtained from black-headed gulls. J Virol 2005;79:2814-22.
  4. Sidorenko Y, Reiohl U. Structured model of influenza virus replication in MDCK cells. Biotechnol Bioeng 2004;88:1-14.
  5. Lee Ligon B. Avian influenza virus H5N1: A review of its history and information regarding its potential to cause the next pandemic. Semin Pediatr Infect Dis 2005;16:326-35.
  6. Werner O, Harder TC. Avian İnfluenza. In: Yamps BS, Hoffmann C, Preiser W (eds). Influenza Report 2006 (www.InfluenzaReport.com). 1st ed. Paris, Cagliari Wuppertal, Sevilla: Flying Publisher, 2006:48-87.
  7. Watowich SJ, Skehel JJ, Wiley DC. Crystal structures of influenza virus hemagglutinin in complex with high-affinity receptor analogs. Structure 1994;2:719-31.
  8. Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. Neuraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium. J Virol 2004;78:1265-7.
  9. Garman E, Laver G. Controlling influenza by inhibiting the virus's neuraminidase. Curr Drug Targets 2004;5:119-36.
  10. Herrler G, Hausmann J, Klenk HD. Sialic acid as receptor determinant of ortho-and paramyxoviruses. In: Rosenberg A (ed). Biology of the Sialic Acids. Plenum Press NY, 1995:315-36.
  11. Gambaryan A, Yamnikova S, Lvov D, et al. Receptor specificity of influenza viruses from birds and mammals: New data on involvement of the inner fragments of the carbohydrate chain. Virology 2005;334:276-83.
  12. Ito T, Kawaoka Y, Nomura A, Otsuki K. Receptor specificity of influenza A viruses from sea mammals correlates with lung sialyloligosaccharides in these animals. J Vet Med Sci 1999;61:955-8.
  13. Banks J, Speidel ES, Moore E, et al. Changes in the haemagglutinin and the neuraminidase genes prior to the emergence of highly pathogenic H7N1 avian influenza viruses in Italy. Arch Virol 2001;146:963-73.
  14. Matrosovich MN, Zhou N, Kawaoka Y, Webster R. The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans, chicken, and wild aquatic birds have distinguishable properties. J Virol 1999;73:1146-55.
  15. Matrosovich MN, Krauss S, Webster RG. H9N2 influenza A viruses from poultry in Asia have human virus-like receptor specificity. Virology 2001;281:156-62.
  16. Suzuki Y, Ito T, Suzuki T, et al. Sialic acid species as a determinant of the host range of influenza A viruses. J Virol 2000;74:11825-31.
  17. Gambaryan AS, Tuzikov AB, Pazynina GV, Webster RG, Matrosovich MN, Bovin NV. H5N1 chicken influenza viruses display a high binding affinity for Neu5Acalpha2-3Galbeta1-4(6-HSO3) GlcNAc-containing receptors. Virology 2004;326:310-6.
  18. Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, et al. Evolution of the receptor binding phenotype of influenza A(H5) viruses. Virology 2006;344:432-8.
  19. Kim JA, Ryu SY, Seo SH. Cells in the respiratory and intestinal tracts of chicken have different proportions of both human and avian influenza virus receptors. J Microbiol 2005;43:366-9.
  20. Suzuki Y. Sialobiology of influenza: Molecular mechanism of host range variation of influenza viruses. Biol Pharm Bull 2005;28:399-408.
  21. Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:4620-4.
  22. Beare AS, Webster RG. Replication of avian influenza viruses in humans. Arch Virol 1991;119:37-42.
  23. Kida H, Ito T, Yasuda J, et al. Potential for transmission of avian influenza viruses to pigs. J Gen Virol 1994;75:2183-8.
  24. Ito T, Couceiro JN, Kelm S, et al. Molecular basis for the generation in pigs of influenza A viruses with pandemic potential. J Virol 1998;72:7367-73.
  25. Soholtissek C, Hinshaw VS, Olsen CW. Influenza in pigs and their role as the intermediate host. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds). Textbook of Influenza. Oxford: Blackwell Scientific, 1998;137-45.
  26. Peiris JS, Guan Y, Markwell D, Ghose P, Webster RG, Shortridge KF. Cocirculation of avian H9N2 and contemporary human H3N2 influenza A viruses in pigs in southeastern China: Potential for genetic reassortment? J Virol 2001;75:9679-86.
  27. Perez DR, Lim W, Seiler JP, et al. Role of quail in the interspecies transmission of H9 influenza A viruses: Molecular changes on HA that correspond to adaptation from ducks to chicken. J Virol 2003;77:3148-56.
  28. Wan H, Perez DR. Quail carry sialic acid receptors compatible with binding of avian and human influenza viruses. Virology 2005.
  29. Rust MJ, Lakadamyali M, Zhang F, Zhuang X. Assembly of endocytic machinery around individual influenza viruses during viral entry. Nat Struct Mol Biol 2004;11: 567-73.
  30. Whittaker G, Bui M, Helenius A. The role of nuclear import and export in influenza virus infection. Trends Cell Biol 1996;6:67-71.
  31. Rott R, Orlioh M, Soholtissek C. Correlation of pathogenicity and gene constellation of influenza A viruses III. Non-pathogenic recombinants derived from highly pathogenic parent strains. J Gen Virol 1979;44:471-7.
  32. Neumann G, Brownlee GG, Fodor E, Kawaoka Y. Orthomyxovirus replication, transcription, and polyadenilation. Curr Top Microbiol Immunol 2004;283:121-43.
  33. Drake JW. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:4171-5.
  34. Ferguson NM, Galvani AP, Bush RM. Ecological and immunological determinants of influenza evolution. Nature 2003;422:428-33.
  35. Webster RG, Hulse DJ. Microbial adaptation and change: Avian influenza. Rev Sci Tech 2004;23:453-65.
  36. WHO 2005/08/18. Geographical spread of H5N1 avian influenza in birds-update 28. http://www.who.int/csr/don/ 2005_08_18/en/index.html-Accessed 31 October 2005.
  37. Belshe RB. The origins of pandemic influenza-lessons from the 1918 virus. N Eng J Med 2005;353:2209-11.
  38. Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y. Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbiol Rev 1992;56:152-79.
  39. Badur S. İnfluenza pandemisi: Ne kadar yakın? Ne yapmalıyız? Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2005;9:177-84.
  40. Mo IP, Brugh M, Fletcher OJ, Rowland GN, Swayne DE. Comparative pathology of chickens experimentally inoculated with avian influenza viruses of low and high pathogenicity. Avian Dis 1997;41:125-36.
  41. Amonsin A, Payungporn S, Theamboonlers A, et al. Genetic characterization of H5N1 influenza A viruses isolated from zoo tigers in Thailand. Virology 2006;344: 480-91.
  42. Bridges CB, Katz JM, Seto WH, et al. Risk of influenza A (H5N1) infection among health care workers exposed to patients with influenza A (H5N1) Hong Kong. J Infect Dis 2000;181:344-8.
  43. Chan PKS. Outbreak of avian influenza A (H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002; 34(Suppl 2):58-64.
  44. CDC. Avian influenza: Assessing the pandemic threat. WHO/CDS/2005. 29 January 2005, p.17.
  45. CDC. 2003-04 U.S. Influenza season summary. Available at: http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives 2003-2004/03-04summary.htm. Accessed June 1, 2006.
  46. World Health Organization. Cumulative number of confirmed human cases of avian influenza A/(H5N1) reported to WHO, 11 April, 2007. Available at:http://www.who. int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2007_04_11/en/index.html, Accessed April 15, 2007.
  47. Shortridge KF. Avian influenza A viruses of Southern China and Hong Kong: Ecological aspects and implications for man. Bull World Health Organ 1982;60:129-35.
  48. Li Z, Chen H, Jiao P, et al. Molecular basis of replication of duck H5N1 influenza viruses in a mammalian mouse model. J Virol 2005;79:12058-64.
  49. Thanawongnuwech R, Amonsin A, Tantilertcharoen R, et al. Probable tiger-to-tiger transmission of avian influenza H5N1. Emerg Infect Dis 2005;11:699-701.
  50. Keawcharoen J, Oraveerakul K, Kuiken T, et al. Avian influenza H5N1 in tigers and leopards. Emerg Infect Dis 2004;10:2189-91.
  51. Kuiken T, Rimmelzwaan G, van Riel D, et al. Avian H5N1 influenza in cats. Science 2004;306:241.
  52. Maines TR, Lu XH, Erb SM, et al. Avian influenza (H5N1) viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals. J Virol 2005;79: 11788-800.
  53. Katz JM, Lim W, Bridges CB, et al. Antibody response to individuals infected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts. J Infect Dis 1999;180:1763-70.
  54. Apisarnthanarak A, Kiphati R, Thongphubeth K, et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004;10:1321-4.
  55. Liem NT, Lim W. World Health Organization International Avian Influenza Investigation Team, Vietnam. Lack of H5N1 avian influenza transmission to hospital employees, Hanoi, 2004. Emerg Infect Dis 2005;11:210-5.
  56. Schultsz C, Dong VC, Chau NVV, et al. Avian influenza H5N1 and healthcare workers. Emerg Infect Dis 2005;11:1158-9.
  57. Ungchusak K, Auewarakul P, Dowell SF, et al. Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1). N Engl J Med 2005;352:333-40.
  58. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004;363:587-93.
  59. Behrens G, Stoll M. Pathogenesis and immunology. In: Kamps-Hoffmann-Preiser (eds). Publish Influenza Report. Flying Publisher 2006, Paris: Sevilla Cagliari, Wuppertal, 2006:9-105.
  60. Couceiro JN, Paulson JC, Baum LG. Influenza virus strains selectively recognize sialyloligosaccharides on human respiratory epithelium: The role of the host cell in selection of hemagglutinin receptor specificity. Virus Res 1993;29:155-65.
  61. Gambaryan AS, Tuzikov AB, Bovin NV, et al. Differences between influenza virus receptors on target cells of duck and chicken and receptor specificity of the 1997 H5N1 chicken and human influenza viruses from Hong Kong. Avian Dis 2003;47(Suppl 3):1154-60.
  62. Yuen KY, Chan PKS, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998;351: 467-71.
  63. Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005;11:201-9.
  64. Hien TT, Liem NT, Dung NT, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. N Engl J Med 2004;350:1179-88.
  65. The writing committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5. Current Concepts. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. New Engl J Med 2005;353:1374-85.
  66. World Health Organization. WHO inter-country-consultation: Influenza A/H5N1 in humans in Asia: Manila, Philippines, 6-7 May 2005. Available at: http://www. who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_7/en/. Accessed September 2, 2005.
  67. de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005;352:686-91.
  68. Taylor HR, Turner AJ. A case report of fowl plague kerato-kojunctivitis. Br J Ophtalmol 1977;61:86-8.
  69. Webster RG, Geraci J, Petursson G, et al. Conjunctivitis in human beings caused by influenza A virus of seals. N Engl J Med 1981;304:911.
  70. Kurtz J, Manvell RJ, Banks J. Avian influenza virus isolated from a woman with conjunctivitis. Lancet 1996;348:901-2.
  71. Oner AF, Bay A, Arslan S, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in eastern Turkey in 2006. N Engl J Med 2006;355:2179-85.
  72. World Health Organization. WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A (H5N1). February 20, 2004. Available at: http://www. who.int/csr/disease/avian-influenza/guidelines/Guidelines_Clinical%20Management_H5N1_rev.pdf. Accessed September 2, 2005.
  73. Fouchier RAM, Schneeberger PM, Rozendaal FW, et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:1356-61.
  74. Tam JS. Influenza A (H5N1) in Hong Kong: An overview. Vaccine 2002;20(Suppl 2):77-81.
  75. Nicholson KG. Human influenza. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ  (eds). Textbook of Influenza. Oxford, England: Blackwell Science, 1988:219-64.
  76. Cheung CY, Poon LLM, Lau AS, et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: A mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet 2002;360:1831-7.
  77. To KF, Chan PKS, Chan KF, et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus. J Med Virol 2001;63:242-6.
  78. Centers for Disease Control and Prevention. Update: Notice to travelers about avian influenza A (H5N1). July 29, 2005. Available at: http://www.cdc.gov/travel/other/avian_flu_ah5n1_. Accessed September 2, 2005.
  79. Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in Eastern Asia. Nature 2004;430:209-13.
  80. Leneva IA, Roberts N, Govorkova EA, et al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Res 2000;48:101-15.
  81. Govorkova EA, Fang HB, Tan M, et al. Neuraminidase inhibitor-rimantadine combination exert additive and synergistic anti-influenza virus effects in MDCK cells. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4855-63.
  82. Leneva IA, Goloubeva O, Fenton RJ, et al. Efficacy of zanamivir against avian influenza A viruses that possess genes encoding H5N1 internal proteins and are pathogenic in mammals. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:1216-24.
  83. Peiris MJS, de Jong MD, Guan Y. Avian influenza virus (H5N1): A threat to human health. Clin Microbiol Rev 2007;20:243-67.
  84. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med 2006;12:203-7.
  85. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005;353:2667-72.
  86. Butler D. WHO urges regional offices to stockpile flu drug for staff. Nature 2005;436:899.
  87. Coombes R. UK stocks up on antiviral drug to tackle flu outbreak. BMJ 2005;330:495.
  88. Ferraris O, Kessler N, Lina B, et al. Sensitivity of influenza viruses to zanamivir and oseltamivir: A study performed on viruses circulating in France prior to the introduction of neuraminidase inhibitors in clinical practice. Antiviral Res 2005;68:43-8.
  89. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2264-72.
  90. Hurt AC, Barr IG, Hartel G, et al. Susceptibility of human influenza viruses from Australasia and South East Asia to the neuraminidase inhibitors zanamivir and oseltamivir. Antiviral Res 2004;62:37-45.
  91. Boivin G, Goyette N. Susceptibility of recent Canadian influenza A and B viruses isolates to different neuraminidase inhibitors. Antiviral Res 2002;54:143-7.
  92. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: Isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005;437:1108.
  93. Inouye RT, Panther LA, Hay CM, et al. Antiviral agents. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG (eds). Clinical Virology. 2nd ed. Washington DC: ASM Press, 2002:171-242.
  94. Whitley RJ. Other antiviral agents. In: Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, et al. (eds). Antibiotic and Chemotherapy. 8th ed. Edinburgh, UK: Churchill Livingstone, 2003:494-509.
  95. Hayden FG, Hoffman HE, Spyker DA. Differences in side effects of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride relate to differences in pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother 1983;23:458-64.
  96. Massarella JW, He GZ, Dorr A, et al. The pharmakokinetics and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in healthy adult and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2000;40:836-43.
  97. Cass LM, Efthymiopoulos C, Bye A. Pharmacokinetics of zanamivir after intravenous, oral, inhaled or intranasal administration to healthy volunteers. Clin Pharmacokinect 1999;36(Suppl 1):1-11.
  98. GlaxoSmithKline. Relenza, prescribing information. Available at: http://us.gsk.com/products/assets/us_relenza.pdf. Accessed December 20, 2005.
  99. Hayden FG, Minocha A, Spyker DA, et al. Comparative single-dose pharmacokinetics of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in young and elderly adult. Antimicrob Agents Chemother 1985;28:216-21.
  100. Eisenberg EJ, Bidgood A, Cundy KC. Penetration of GS4071, a novel influenza neuraminidase inhibitor, into rat bronchoalveolar lining fluid following oral administration of the prodrug GS4104. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1949-52.
  101. Peng AW, Milleri S, Stein DS. Direct measurement of the anti-influenza agent zanamivir in the respiratory tract following inhalation. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1974-6.
  102. Calfee DP, Peng AW, Cass LM, et al. Safety and efficacy of intravenous zanamivir in preventing experimental human influenza A virus infection. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1616-20.
  103. McClellan K, Perry CM. Oseltamivir: A review of its use in influenza. Drugs 2001;61:263-83.
  104. Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000;355:827-35.
  105. Hayden FG, Cote KM, Douglas RG Jr. Plague inhibition assay for drug susceptibility testing of influenza viruses. Antimicrob Agents Chemother 1980;17:865-70.
  106. Puthavathana P, Auewarakul P, Charoenying PC, et al. Molecular characterization of the complete genome of human influenza H5N1 virus isolates from Thailand. J Gen Virol 2005;86:423-33.
  107. Ilyushina NA, Govorkova EA, Webster RG. Detection of amantadine-resistant variants among avian influenza viruses isolated in North America and Asia. Virology 2005;341:102-6.
  108. Suarez DL, Spackman E, Senne DA, et al. The effect of various disinfectants on detection of avian influenza virus by real time RT-PCR. Avian Dis 2003;47(Suppl 3):1091-5.
  109. The World Health Organization Global Influenza Program Surveillance Network. Evolution of H5N1 avian influenza viruses in Asia. Emerg Infect Dis 2005;11:1515-21.
  110. Govorkova EA, Leneva IA, Goloubeva OG, et al. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob Agents Chemother 2001;43:2723-32.
  111. Yen HL, Monto AS, Webster RG, et al. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/O4 influenza virus in mice. J Infect Dis 2005;192:665-72.
  112. Chanturiya AN, Basanez G, Schubert U, et al. PB1-F2, an influenza A virus-encoded proapoptotic mitochondrial protein, creates variably sized pores in planar lipid membranes. J Virol 2004;78:6304-12.
  113. Sidwell RW, Bailey KW, Wong MH, et al. In vitro and in vivo influenza virus-inhibitory effects of viramidine. Antiviral Res 2005;68:10-7.
  114. Barnett JM, Cadman A, Gor D, et al. Zanamivir susceptibility monitoring and characterization of influenza virus clinical isolates obtained during phase II clinical efficacy studies. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:78-87.
  115. Altman LC. Avian flu drug works in first tests. New York Times August 7, 2005.
  116. Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, et al. The efficacy of live-attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine in children. N Engl J Med 1998;338:1405-12.
  117. Salgado CD, Farr BM, Hall KK, Hayden FG. Influenza in the acute hospital setting. Lancet Infect Dis 2002;2: 145-55.
  118. Bridges CB, Kuehnert MJ, Hall CB. Transmission of influenza: Implications for control in health care settings. Clin Infect Dis 2003;37:1094-101.
  119. Derrick JL, Gomersall CD. Protecting healthcare staff from severe acute respiratory syndrome: Filtration capasity of multiple surgical masks. J Hosp Infect 2005;59:365-8.
  120. Who Rapid Advice Guidelines on pharmacological management of humans infected with avian influenza A (H5N1) virus. Available at: http://www.who.int/medicines/publications/WHO_PSM _PAR_2006.6.pdf. Accessed April 15, 2007.
  121. Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005;11:201-9.
  122. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: A prospective randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004;180:440-9.
  123. Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: A randomized controlled trial. JAMA 2001;285:748-54.
  124. The food and agriculture organization of the United Nations. A global strategy for the prospective control of highly pathogenic avian influenza (HPAI). Available at: www.fao.org/ag/againfo/resorces/documents/empres/AI_globalstrategy.pdf. Accessed December 20, 2005.

Yazışma Adresi:

Uzm. Dr. Gül Ruhsar YILMAZ

Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2. İnfeksiyon Hastalıkları ve

Klinik Mikrobiyoloji Kliniği

Cebeci-ANKARA

e-mail: ruhsar6@yahoo.com

Makalenin Geliş Tarihi: 03.12.2006   Kabul Tarihi: 10.12.2006

Verilerin Güncelleştirilmesi: 11.04.2007

Yazdır