Yazdır

Gram-Pozitif Bakteri İnfeksiyonlarında Yeni İlaçlar

Özlem KURT*, Emin TEKELİ*

* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA

New Drugs for Gram-Positive Bacterial Infections

Key Words: Gram-positive bacteria, Infection, New drugs

Anahtar Kelimeler: Gram-pozitif bakteri, İnfeksiyon, Yeni ilaçlar

Gram-pozitif bakteriler giderek artan sıklıkta hastane infeksiyonu etkeni olarak karşımıza çıkmalarının yanısıra, ileri derecedeki antibiyotik direnci nedeniyle de ciddi bir sorun haline gelmiştir. Özellikle stafilokoklarda metisilin direncinin ardından azalmış glikopeptid duyarlılığının ortaya çıkması, enterokoklarda glikopeptid ve yüksek düzey aminoglikozid direncinin varlığı, pnömokoklarda penisilin direncinin giderek artması, bu bakterilerle oluşan infeksiyonların tedavisinde yeni ilaçların geliştirilmesi gerekliliğini ortaya koymuştur.

Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde yapılan çok merkezli bir çalışmanın sonucunda, bakteremilerin %59.6'sından gram-pozitif kokların sorumlu olduğu gösterilmiştir. Stafilokoklar %38.6, streptokoklar %12.7, enterokoklar %8.3 oranında izole edilmiştir[1]. Avrupa'dan yayınlanan bir çalışmada da tüm infeksiyonların %30'undan Staphylococcus aureus (%60'ı metisiline dirençli), %19'undan koagülaz-negatif stafilokok (KNS) izole edildiği bildirilmiştir[2]. Nötropenik hastalardaki bakteremilerin %30'undan viridans streptokokların sorumlu olduğu gösterilmiştir[3].

Gram-pozitif bakteri infeksiyonlarının sıklığının artması; bağışıklığı baskılanmış ve nötropenik hasta sayısındaki artış, intravasküler kateterlerin kullanımındaki artış, gram-negatif etkenlere karşı geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımının yaygınlaşması ile açıklanmaktadır[1].

SORUNLU BAKTERİLER

Metisiline Dirençli S. aureus (MRSA)

1989-1991 yıllarında S. aureus suşlarının %1.5'i metisiline dirençli iken, bu oran 1995 yılında %13.2'ye çıkmıştır ve değişik ülkelerde farklı olmakla birlikte, giderek artmaktadır[4].

Avrupa'da yoğun bakım ünitelerinde yapılan bir araştırmada, tüm infeksiyonların %30'undan S. aureus'un sorumlu olduğu, bunların da %60'ının metisiline dirençli olduğu gösterilmiştir[2]. ABD'de bakteremilerden izole edilen S. aureus suşlarının %25'i metisiline dirençlidir[1]. İbn-i Sina Hastanesi'nin 2000 yılı verilerine göre, MRSA hastane infeksiyonu etkenleri arasında %17.8'lik oranla enterik gram-negatif basillerden sonra 2. sırayı almaktadır[5].

Vankomisine Orta Derecede Duyarlı S. aureus [Vancomycin Intermediate S. aureus (VISA)]

1997 yılında ilk kez Japonya'dan bildirilen glikopeptid duyarlılığı azalmış S. aureus suşundan sonra 2000 yılı Haziran ayına kadar ABD'den toplam 6 adet VISA infeksiyonu bildirilmiştir[6]. Biri hariç diğer tüm olgular kronik böbrek yetmezliği nedeniyle diyalize giren hastalar olup, tümünde de glikopeptid kullanıldığı belirtilmiştir. Bu olguların tedavilerinde trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ), rifampisin, gentamisin, tobramisin, nafsilin, vankomisin gibi antibiyotikler değişik kombinasyonlarda kullanılmıştır[6-9]. İntrahepatik apsesi olan bir hastada da cerrahi drenajla birlikte TMP-SMZ, doksisiklin, yeni bir ilaç olan linezolid kullanılmış ve hasta düzelmiştir[6].

Metisiline Dirençli Koagülaz-Negatif Stafilokoklar (MRKNS)

Avrupa verilerine göre, yoğun bakım ünitelerindeki infeksiyonların %19'undan KNS'ler sorumludur[2]. ABD'de bakteremili hastalardan izole edilen KNS'lerin %65'i metisiline dirençlidir[1]. KNS'lerde glikopeptidlere karşı duyarlılığın azaldığı ilk kez 1986 yılında rapor edilmiştir[10]. Glikopeptid direncinin en sık görüldüğü türler; Staphylococcus haemolyticus ve Staphylococcus epidermidis'tir[10]. KNS'lerde metisilin direnci %87'ye kadar çıkmaktadır[11].

Vankomisine Dirençli Enterokok (VRE)

Oniki enterokok türü olmasına karşın enterokokal infeksiyonların %80'inden Enterococcus faecalis, %15'inden Enterococcus faecium sorumludur. Enterokokların nozokomiyal patojenler arasındaki sıklığı giderek artmaktadır[12]. “National Nosocomial Infection Surveillance System (NNIS)” 1998 yılı verilerine göre; yoğun bakım infeksiyonlarından izole edilen enterokokların %23.9'u vankomisine dirençlidir ve 1993 yılı verilerine göre karşılaştırıldığında dirençlilik durumu %55 oranında artmıştır[13]. Bu artışın nedenlerinin başında enterokokların sık kullanılan ilaçlara karşı intrensek dirençli (sefalosporinler vb.) olması ve antibiyotiklere karşı hızla direnç geliştirebilmesidir. Enterokoklarda vankomisin direnci ilk kez 1988 yılında İngiltere'den bildirilmiştir. 1989 yılında VRE'ye bağlı nozokomiyal enterokokal infeksiyon sıklığı %0.3 iken, 1993 yılında 26 kat artarak %7.9'a çıkmıştır; yoğun bakım ünitesinden elde edilen verilere göre de 34 kat artarak %0.4'ten %13.6'ya çıkmıştır[12]. Türkiye'de ilk VRE suşu 1999 yılında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden bildirilmiştir[14].

Penisilin Duyarlılığı Azalmış Streptococcus pneumoniae

ABD'de 1601 pnömokok suşu ile yapılan bir çalışmada, penisiline direnç oranı %12.1 olarak saptanmıştır. Suşların %5'inde penisilinle birlikte en az iki ilaca daha direnç saptanmıştır. Seftriaksona direçli olanların oranı %4, tetrasikline dirençli olanların oranı %13, TMP-SMZ'ye dirençli olanların oranı %20 olarak bulunmuştur[15]. Fransa'da yapılan bir çalışmada, tüm pnömokok suşlarının %27.5'i, penisiline dirençli olanların da %63'ü eritromisine dirençli bulunmuştur[16]. Penisiline dirençli pnömokokların en sık görüldüğü ülkeler Güney Afrika, İspanya ve Kore'dir. Türkiye'de düşük düzey penisilin direnci değişik çalışmalarda %21-50, yüksek düzey penisilin direnci ise %1-17 olarak saptanmıştır[17].

Yukarıda sıralanan sorunlu mikroorganizmaların yol açtığı infeksiyonları tedavi etmek oldukça güçtür. Bu nedenle yeni ilaçlar geliştirilmesi için çalışmalar sürmektedir.

YENİ İLAÇLAR

1930 yılından bu yana her 10 yılda bir, yeni bir grup antibiyotik klinik kullanıma girmektedir. 1930'lu yıllarda sülfonamidler, 1940'lı yıllarda penisilin, 1950'li yıllarda eritromisin, tetrasiklin ve kloramfenikol, 1960'lı yıllarda semi-sentetik penisilinler (ampisilin, oksasilin vb.), birinci kuşak sefalosporinler ve aminoglikozidler, 1970'li yıllarda daha geniş spektrumlu penisilinler ve ikinci kuşak sefalosporinler, 1980'li yıllarda üçüncü kuşak sefalosporinler ve kinolonlar, 1990'lı yıllarda karbapenemler kullanılmaya başlanmıştır[18].

2000'li yıllarda dirençli gram-pozitif bakteri infeksiyonları önemli bir sorun haline gelmiştir ve bu infeksiyonların tedavisine yönelik yeni ilaçlar geliştirilmeye çalışılmaktadır. Bu yazıda konuya ilişkin 3 ilaç grubundan sözedilecektir. Bunlar; quinupristin/dalfopristin (Q/D), linezolid ve daptomisindir.

Q/D (Synercid™)

Quinupristin ve dalfopristin birer streptogramin olan pristinamisin IA ve IIB'den elde edilmiştir. Streptograminler, makrolid-linkozamid-streptogramin (MLS) antibiyotik ailesinin üyesidir ve Streptomyces türlerinden elde edilen doğal ilaçlardır[19]. A ve B grubu streptograminler olmak üzere kimyasal yönleriyle birbirlerinden farklı iki gruba ayrılırlar. Streptomyces pristinaespiralis'ten elde edilen pristinamisin ile Streptomyces virginia'dan elde edilen virjiniamisin doğal streptograminlerdir ve suda çözünmedikleri için yalnızca oral yoldan kullanılabilir. Bu ilaçların oral formları Fransa'da 20 yıldır kullanılmaktadır[20].

B grubu streptogramin olan pristinamisin IA'dan quinupristin (RP 57669), A grubu streptogramin olan pristinamisin IIB'den de dalfopristin (RP 54476) adı verilen, suda çözünebilen, bu nedenle de parenteral kullanılabilen iki semi-sentetik türev elde edilmiştir. Quinupristin ve dalfopristinin ağırlık olarak 30:70 oranındaki sinerjistik kombinasyonu (RP 59500) enjektabl olarak kullanılabilen ilk streptogramin antibiyotiktir[21].

Etki mekanizması: Streptograminler etkilerini bakterinin protein yapımını engelleyerek gösterirler. A ve B grubu streptograminler bakteri ribozomunun 50S alt biriminde farklı yerlere bağlanırlar. A grubu streptograminler ribozoma bağlandıklarında peptidil t-RNA'nın, peptidiltransferazın verici kısmına bağlanmasını, aminoaçil t-RNA'nın da peptidiltransferazın alıcı kısmına bağlanmasını engelleyerek protein sentezini erken dönemde inhibe ederler[20]. B grubu streptograminler ribozoma bağlandıklarında, peptid bağı oluşumunu engelleyerek tamamlanmamış polipeptid zincirlerinin verici kısımdan kopmasına yol açarlar ve böylece protein sentezinin geç dönemini inhibe ederler[20]. Sonuçta quinupristin peptid zincirin elongasyonunu inhibe ederken, dalfopristin doğrudan peptidiltransferaza etki eder[19].

Quinupristin ve dalfopristin tek başlarına bakteriyostatik etki gösterirken, kombine edildiklerinde bazı mikroorganizmalar üzerine bakterisid etkili hale gelirler. Bu sinerjinin nedeni, dalfopristinin ribozoma bağlanınca ribozomun yapısını değiştirerek quinupristine afinitesini arttırmasıdır[20].

Direnç mekanizmaları: MLS grubu antibiyotiklere karşı direnç doğal ya da kazanılmış olmak üzere iki şekilde gelişir. Doğal dirence daha çok gram-negatif bakterilerde rastlanır ve tüm MLS grubu antibiyotikleri etkiler. Kazanılmış direnç ise hedef modifikasyonu, ilacın inaktivasyonu ve ilacın aktif atılımı ile gerçekleşmektedir[20]. En sık karşılaşılan mekanizma antibiyotiğin hedefi olan ribozomlardaki değişikliklerdir, plazmid aracılığıyla gerçekleşir. Makrolid, linkozamid ve quinupristinin ortak bağlanma bölgesinin metilasyonu sonucu farklı bir fenotip ortaya çıkar. Makrolidler ve linkozamidler de değişikliğe uğramış bölgeye bağlanmadıklarından B grubu streptograminlerle (quinupristin) makrolid ve linkozamid grubu antibiyotikler arasında çapraz direnç görülür (MLSB direnci). Dalfopristin bu tür dirençten etkilenmediğinden Q/D kombinasyonunun etkinliğide değişmez[19,20].

Daha az karşılaşılan başka bir mekanizma, antibiyotiğin bakteri enzimleri tarafından inaktivasyonudur. Üçüncü direnç mekanizması antibiyotiğin aktif olarak dışarı atılmasıdır (efluks). Bu mekanizmanın plazmid aracılığıyla geçen bir gene bağlı olduğu öne sürülmüştür. Bu tür direnç daha çok KNS'lerde dalfopristine karşı görülmektedir[22].

Farmakolojik özellikleri: Q/D (30:70) için erişkinlere önerilen doz, infeksiyonun ciddiyetine göre 8-12 saatte bir 7.5 mg/kg, 1 saatlik intravenöz (IV) infüzyon şeklindedir[23]. İnfüzyon sıvısı olarak %5'lik dekstroz solüsyonu ve trombofilebit riskinden dolayı periferalden çok santral kateterden verilmesi önerilmektedir[19].

Quinupristinin 2, dalfopristinin 1 aktif metaboliti vardır[21]. Quinupristinin yarılanma ömrü 0.6-1.0 saat, dalfopristinin yarılanma ömrü 0.3-0.4 saattir. Her iki ilacında %75-77'si safra yolu ile gastrointestinal sistemden atılmaktadır[24]. Her iki ilacın %15-19'u idrarla atılmaktadır[23]. Quinupristinin %55-78'i, dalfopristinin %11-26'sı proteine bağlanmaktadır[21]. Hayvan çalışmalarında, meninkslerde inflamasyon olmadığı sürece santral sinir sistemine geçmediği ve yine hayvan çalışmalarında plasentadan önemli oranda geçmediği gösterilmiştir[19]. Yaşlılarda, obezlerde, böbrek yetmezliği olanlarda ve periton diyalizine girenlerde doz ayarlaması gerekmemektedir[19]. Ciddi karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması yapılmalıdır[23]. Çocuklarla ilgili veriler çok az olmakla birlikte doz ayarlamasına gerek olmadığı bildirilmektedir[19].

Q/D'nin CYP4503A4 enzimini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu enzimin substratları arasında nifedipin, midazolam, terfenadin ve siklosporin bulunmaktadır[23]. Özellikle Q/D ile birlikte siklosporin alan hastalarda siklosporin düzeyi takip edilmelidir[19].

Antimikrobiyal etkinlik: Q/D'nin gram-pozitif bakterilerin yanısıra bazı gram-negatif ve anaerop bakterilere karşı da etkinliği vardır (Tablo 1). “National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)” kriterlerine göre minimal inhibitör konsantrasyon (MIC)90 değerleri esas alınarak duyarlı, orta derecede duyarlı ve dirençli kategoriler belirlenmiştir[23]: MIC90 ≤ 1 mg/L ise duyarlı, MIC90= 2 mg/L ise orta derecede duyarlı, MIC90 ≥ 4 mg/L ise duyarlı kabul edilmektedir.

Hem quinupristin hem de dalfopristinin tek başlarına da antibakteriyel etkinlikleri olmakla birlikte kombine kullanıldıklarında birçok bakteriye karşı daha etkili hale gelirler.

İn vitro şartlarda Q/D'nin etkili olduğu gram-pozitif bakteriler[21]: S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus bovis, viridans streptokoklar, Listeria monocytogenes, E. faecium. İn vitro şartlarda Q/D'nin etkili olduğu gram-negatif bakteriler[21]: Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae'dır. İn vitro şartlarda Q/D'nin etkili olduğu anaerop bakteriler[21]: Clostridium perfringens, Lactobacillus spp., Bacteroides fragilis'tir.

Q/D, metisilin duyarlılığından bağımsız olarak, stafilokoklara karşı etkilidir. ABD'den yayınlanan bir çalışmada, 3296 metisiline duyarlı S. aureus (MSSA) suşunun %99.7'si ve 2557 MRSA suşunun %99'u Q/D'ye duyarlı bulunmuştur[23]. Q/D'nin S. aureus suşlarına karşı vankomisin veya teikoplaninden 2 kat; S. haemolyticus suşlarına 4-16 kat; S. epidermidis suşlarına 8-32 kat daha etkili olduğu gösterilmiştir[24,25].

ABD'de E-test kullanılarak 632 E. faecium suşu ile yapılan çalışmanın sonucunda suşların %87'si Q/D'ye duyarlı bulunmuştur[23]. Q/D'nin E. faecalis için MIC90 değerleri 8 mg/L ve üzerindedir. E. faecalis'te dalfopristine karşı olan intrensek direncin buna neden olduğu düşünülmektedir[19]. Diğer enterokok türleri (Enterococcus durans, Enterococcus avium, Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus flavescens, Enterococcus mundtii) için veriler henüz çok sınırlıdır[23].

L. pneumophila için MIC90 değerleri serogruptan bağımsız olarak 0.12 ve 1.0 mg/L arasındadır. N. meningitidis'e (MIC90 0.12-0.5 mg/L) etkinliği N. gonorrhoeae'ya (MIC90 0.5-2.0 mg/L) daha iyidir[23]. Kırkdört Mycoplasma pneumoniae suşunda yapılan bir çalışmada da MIC90 değerleri 0.0625 mg/L; 5 Chlamydia pneumoniae suşunda yapılan bir çalışmada da 2 mg/L bulunmuştur[23].

Klinik kullanım: Q/D'nin klinik etkinliğini belirlemek için 2000 olgu içeren bir çalışma yapılmıştır. İzole edilen bakterinin mevcut antibiyotiklere dirençli olduğu bazı hastalarda acil kullanım (emergency use) programı çerçevesinde Q/D verilmiştir. Olgular arasında vankomisin ve teikoplanine dirençli E. faecium infeksiyonları, komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları, intraabdominal infeksiyonlar, nozokomiyal pnömoni, kateterle ilişkili bakteremi, kemik ve eklem infeksiyonları bulunmaktaydı. Genel durumu orta veya kötü olan hastalarda Q/D iyi tolere edilmiş ve klinik olarak iyi yanıtlar alınmıştır[19].

Şimdiye kadar elde edilen veriler doğrultusunda Q/D'nin başlıca 4 endikasyonda kullanılabileceği belirtilmektedir: Nozokomiyal pnömoni, kateterle ilişkili bakteremi, deri ve yumuşak doku infeksiyonları, multirezistan gram-pozitif bakteri infeksiyonları[26].

Nozokomiyal pnömoni: NNIS verilerine göre; nozokomiyal pnömoni etkenleri arasında S. aureus %20'lik oranla birinci sıradadır[27]. Onyedi ülkede 1417 yoğun bakım ünitesinde yürütülen “European Prevalance of Infection in Intensive Care (EPIC)” çalışmasının verilerine göre; gram-pozitif nozokomiyal etkenlerin sıklığı: S. aureus %31.7, enterokoklar %5.4 şeklindedir[28].

Yine EPIC çalışmasının verilerine göre; 456 S. aureus suşunun 272 (%59.6)'si metisiline dirençlidir. Ancak bu oranlar ülkeler arasında farklılıklar göstermektedir; örneğin Kuzey Avrupa'da %0 iken, İtalya, Fransa, Yunanistan'da %80 civarındadır[28].

Tüm bu bulgular, nozokomiyal pnömonisi olan hastalarda empirik tedavi başlarken seçilecek antibiyotik konusunda yol gösterici olmaktadır. Gram-pozitif bakterilere bağlı nozokomiyal pnömonisi olan 298 hastanın bir grubuna 8 saatte bir 7.5 mg/kg Q/D, diğer gruba da 12 saatte bir 1 g vankomisin verilmiştir. Gram-negatif etkinlik için her iki gruba da aztreonam eklenmiştir. Sonuçta Q/D için klinik başarı oranı %56.3; vankomisin için %58.3 olarak bulunmuştur[29].

Kateterle ilişkili bakteremi: ABD'de her yıl yaklaşık 5 milyon santral venöz kateter kullanılmakta ve yılda 200.000 kateterle ilişkili bakteremi olgusu görülmektedir. Bu infeksiyonlar hastanede kalış süresinin ortalama 6.5 gün uzamasına neden olurlar ve fatalite hızları %25'tir[30]. Prospektif çalışmalar, stafilokokların kateterle ilişkili bakteremilerin en sık nedeni olduğunu göstermiştir. İzole edilen KNS'lerin %60-80'i metisilin dirençlidir[26]. Kateterle ilişkili S. aureus bakteremisinde altta yatan hastalığı olmayanlarda komplikasyon oranı %19-31 iken, malignansi gibi ciddi hastalığı olanlarda %46'ya çıkmaktadır[26]. Otuzdokuz hastanın alındığı prospektif bir çalışmada kateterle ilişkili bakteremi tedavisi için 8 saatte bir 7.5 mg/kg Q/D ve 12 saatte bir 1 g vankomisin verilerek sonuçlar karşılaştırılmış ve klinik iyileşme benzer oranlarda bulunmuştur[31].

Deri ve yumuşak doku infeksiyonları: Deri ve yumuşak doku infeksiyonlarında genellikle gram-pozitif bakteriler etkendir ve bu bakterilerde giderek artan direnç oranları, özellikle komplike olgularda, yeni ilaçların kullanılmasını gündeme getirmiştir. Sekizyüzdoksanüç hastanın alındığı prospektif, randomize bir çalışmada, hastaların bir grubuna 12 saatte bir 7.5 mg/kg Q/D; diğer grubuna da 12 saatte bir 1 g vankomisin verilmiştir. Klinik başarı oranları benzer olup Q/D için %64.7, vankomisin için %68.3'tür[32].

Çoklu dirençli gram-pozitif bakteri infeksiyonları: Vankomisine dirençli gram-pozitif kok infeksiyonu olan 95 hastada Q/D ile %67 oranında klinik başarı sağlanmıştır[19]. Ciddi sistemik MRSA veya VRE infeksiyonu olan 250 hastalık bir seride Q/D ile %71 oranında klinik iyileşme sağlandığı ve hastaların %7.3'ünde yan etkiler nedeniyle ilacın kesilmesi gerektiği belirtilmiştir[19]. Ciddi MRSA infeksiyonu olan (%44.4'ü kemik ve eklem infeksiyonu, %16.7'si deri ve yumuşak doku infeksiyonu) 90 hastaya 8 saatte bir 7.5 mg/kg Q/D verilmiş ve %71.1 oranında düzelme sağlanmıştır[33]. Ventriküloperitoneal şantı vankomisine dirençli E. faecium suşu ile infekte olan bir hastaya intratekal Q/D verilmiş ve bakteriyolojik eradikasyon sağlanmıştır[34].

Yan etkiler: Q/D kullanımı sırasında en sık görülen sistemik yan etkiler: Bulantı (%4.6), diyare (%2.7), kusma (%2.7), döküntü (%2.5), baş ağrısı (%1.6) ve kaşıntıdır (%1.5)[35]. Enjeksiyon yerinde en sık görülen lokal yan etkiler: İnflamasyon (%42.0), ağrı (%40.0), ödem (%17.3), trombofilebittir (%2.4)[35]. İnfüzyon için periferal yol kullanılırsa venöz olay riski artar. Trombofilebit nedeniyle ilacın kesilme sıklığı %0.3-12.0'dir[36].

Sefazolin ve vankomisin ile karşılaştırıldığında Q/D ile venöz komplikasyon riski daha yüksektir[36]. Periferal yol yerine santral kateterin kullanılması ve infüzyon sıvısının (%5 dekstroz) miktarının 500-750 mL olması venöz olay sıklığını azaltır[23]. Altta yatan ciddi hastalığı olanlarda Q/D tedavisi sırasında %1.3 oranında miyalji ve artralji görülebilmektedir. Bu hastalarda serum kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmediği ve ilaç kesilince de yakınmaların düzeldiği gösterilmiştir[23]. Nadiren görülen yan etkiler de stomatit, dispepsi, konstipasyon, pankreatit, insomnia, anksiyete ve ürtikerdir[23]. İntraventriküler Q/D verilen bir olguda da inme görülmüştür, ancak Q/D'nin intratekal yolla verilmesi ile ilgili olarak klinik veriler henüz yetersizdir[37]. Yapılan çalışmalarda hastaların %15.3-19.1'inde yan etkiler nedeniyle ilaç kesilmiştir[23]. Q/D, karaciğer transaminazlarında ve bilirubinlerde hafif-orta derecede yükselmelere yol açabilir[23]. Bir olguda ciddi trombositopeni bildirilmiş bunun dışında kan tablosu ile ilgili önemli bir değişiklik izlenmemiştir[35]. Yaşlılarda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekmemektedir[35]. Q/D, sitokrom P450 enzimini inhibe eder. Siklosporinle birlikte Q/D alan hastalarda siklosporin düzeyi takip edilmelidir. Lidokain, kinidin gibi QT aralığını uzatan ilaç alan hastalarda Q/D verilirken dikkatli olunmalıdır[23].

Linezolid (Zyvox™)

Linezolid (PNU 100766), gerçekten yeni bir sentetik antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonların ilk üyesidir. Linezolid ve bu grubun diğer bir üyesi olan eperozolid (PNU 100592) yıllar önce bulunmalarına rağmen kemik iliği toksisiteleri nedeniyle geliştirilmelerine ara verilmiştir. Gram-pozitif bakterilerde ortaya çıkan direnç sorunu nedeniyle yeniden gündeme getirilmişlerdir[20]. Antimikrobiyal etkinliği kanıtlanan linezolidin oral ve parenteral preparatları mevcuttur ve İngiltere'de lisans almıştır.

Etki mekanizması: Oksazolidinonlar, ribozomun 50S alt biriminin 23S alt birimine bağlanarak 70S alt birimi ile birlikte başlangıç kompleksinin oluşmasını engellerler ve protein sentezi erken bir basamakta inhibe edilmiş olur[19,38]. Kloramfenikol ve linkomisin ile ortak bir bağlanma bölgesini paylaştıkları düşünülmektedir, ancak oksazolidinonlar, kloramfenikol veya linkomisinin aksine peptid uzamasına veya translasyonun bitmesine etki etmemektedir[19]. Linezolidler stafilokok ve enterokoklara bakteriyostatik etkili, pnömokoklara bakterisidal etkilidir[19]. Linezolidin kendine özgü kimyasal yapısı nedeniyle diğer antibiyotiklerle çapraz direnç sözkonusu değildir.

Farmakolojik özellikler: Linezolidin biyoyararlanımı %100'e yakındır[38]. Oral yoldan alındıktan 1-2 saat sonra maksimum serum düzeylerine ulaşır[19]. Linezolidin bu özelliği, absorbsiyon kapasitesi normal olan hastalarda ilacın oral yoldan verilebilmesini sağlar. Yiyeceklerden önemli derecede etkilenmez ve oral süspansiyonun absorbsiyonu film kaplı tabletlerle benzerdir[39]. Linezolidin yarılanma ömrü 5.5 saattir. Alınan dozun %30'u idrarla değişmeden atılır[19]. Bir çalışmada ilacın %7-12'sinin fekal yolla atıldığı gösterilmiştir. Serumda proteinlere %31 oranında bağlanır[38]. Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez. Böbrek yetmezlikli hastalarda doz ayarlaması gerekmez, ancak hemodiyalize giren hastalarda ilacın klerens hızında linezolid dozuna bağlı olarak %80 oranında artma beklenmektedir. Yapılan çalışmalarda, linezolidin hepatik fonksiyonlar üzerine olumsuz bir etkisi gösterilmemiştir[38]. Pediatrik yaş grubunda kullanılması ile ilgili veriler yetersizdir[39]. Linezolid sitokrom P450 sistemini etkilemez, ancak monoamin oksidaz enzimini reversibl olarak inhibe ettiği için bu enzim aracılığıyla metabolize edilen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olmak gerekir[19]. İn vitro postantibiyotik etkisi S. aureus için 1-2 saat, pnömokok için 3 saat, enterokok için 1 saattir[40].

Antimikrobiyal etkinlik: Linezolid, MRSA, MSSA, KNS, VRE, A grubu beta-hemolitik streptokok ve penisiline duyarlılığı azalmış pnömokoklara etkilidir (Tablo 2). Ayrıca Clostridium, Prevotella, Peptostreptococcus gibi anaerop bakterilere de etkilidir[19]. Linezolidin etkinliği, bu bakterilerin diğer antibiyotiklere dirençli olup olmamasından etkilenmez, çünkü yukarıda da belirtildiği gibi, linezolid ile diğer antibiyotikler arasında çapraz direnç sözkonusu değildir[38].

Linezolid duyarlılığı için sınır MIC değeri ≤ 2 mg/L'dir. Bazı streptokokal ve enterokokal türler için bu sınırın 4 mg/L olduğunu gösteren yayınlar vardır. MIC değeri ≥ 8 mg/L olan suşlar dirençli kabul edilmelidir[39]. Grup C ve G streptokoklar da linezolidlere duyarlıdır[39]. Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., M. catarrhalis orta derecede duyarlı olarak kabul edilmektedir[39]. Enterobacteriaceae, H. influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas spp. linezolidlere dirençlidir[39]. M. tuberculosis'te linezolide duyarlıdır ve in vitro şartlarda 0.5-2.0 mg/L konsantrasyonda inhibe olur[39].

Klinik kullanım: Faz 3 çalışmaların sonuçlarına göre stafilokokal ve streptokokal deri ve yumuşak doku infeksiyonlarında, toplum kökenli pnömonilerde ve VRE infeksiyonlarında linezolid 400-600 mg oral veya IV tedavi ile iyi sonuçlar alınmıştır. Tedavi süresi 10-14 gündür[38,39]. Stafilokokal deri ve yumuşak doku infeksiyonlarının tedavisinde linezolid tedavisi, klaritromisin veya oksasilin tedavisi ile karşılaştırılmış ve benzer klinik yanıtlar elde edilmiştir (%89 ve %85); streptokokal deri ve yumuşak doku infeksiyonlarının tedavisinde de linezolid ile %90; klaritromisin/oksasilin tedavisi ile %88 yanıt alınmıştır[38]. Deri ve yumuşak doku infeksiyonlarının tedavisinde 12 saatte bir oral veya IV linezolid ve IV oksasilin veya oral dikloksasilin verilen iki grupta klinik başarı ve mikrobiyolojik başarı linezolid için sırasıyla %88.6 ve %88.1; diğer grup için %85.8 ve %86.1'dir[41]. MRSA'ya bağlı deri ve yumuşak doku infeksiyonlarında linezolid ve vankomisin tedavileri karşılaştırılmış; linezolid alanlarda klinik başarı %79; vankomisin alanlarda %73 olarak saptanmıştır[38]. Linezolid ve vankomisinin deri ve yumuşak doku infeksiyonlarında etkinlikleri benzer bulunmakla birlikte bir çalışmada hastanede kalış süresi yönünden linezolidlerin vankomisine üstün olduğu gösterilmiştir (16 güne karşı 8 gün). Kanıtlanmış MRSA infeksiyonu olan ve linezolid alan hastaların 1 haftalık tedavi sonrasında %31'i taburcu edilirken, vankomisin alanların %12'si taburcu edilmiştir[41].

Hospitalizasyon gerektiren toplum kökenli pnömonilerde linezolid ve seftriakson karşılaştırılmış; linezolid ile %91, seftriakson ile %89 başarı elde edilmiştir[38]. Nozokomiyal pnömonisi olan 396 hastanın 203'üne linezolid 600 mg bid, 193'üne vankomisin ve her iki gruba da gram-negatif etkinlik için aztreonam verilmiştir. Linezolid için klinik ve mikrobiyolojik başarı sırasıyla %66.4, %67.9; vankomisin için %68.1 ve %71.0 olarak saptanmıştır[41].

VRE infeksiyonlarında da günde 2 kez 600 mg ve 200 mg karşılaştırılmış; ilk grupta başarı oranı %89, ikinci grupta %61 bulunmuştur[38].

Yan etkiler: Linezolid alanların %22'sinde yan etkiler görülmüş; %3'ünde ilacın bırakılması gerekmiştir. En sık görülen yan etki diyaredir, ancak 2046 olguluk bir seride sadece bir hastada psödomembranöz kolit görülmüştür[38]. Baş ağrısı, ağızda metalik tat, bulantı, kusma, kandidiyazis nispeten sık görülen yan etkilerdir[39]. Uykusuzluk, tinnitus, dispepsi, gastrit, konstipasyon, pruritus, dermatit ve deri döküntüleri nadir görülür[39]. IV uygulandığında trombofilebit görülme riski düşüktür[38]. Karaciğer fonksiyon testlerinde hafif yükselmeler olabilir, total protein ve albumin değerleri düşebilir. Böbrek fonksiyon testlerinde nadiren bozulma olur. Ciddi böbrek veya karaciğer yetmezliği olmadığı sürece doz ayarlanmasına gerek olmadığı belirtilmektedir, ancak eldeki veriler henüz yeterli değildir. Çok ender olarak lökopeni, trombositopeni görülür[39]. Gebelik ve emzirme döneminde kullanım ile ilgili veriler kısıtlıdır[39]. MAO enziminde reversibl ve nonselektif bir inhibisyona neden olan linezolid; selegilin, moklobemid gibi ilaçlarla birlikte veya bu tür ilaçlar kesildikten sonraki 2 hafta içinde kullanılmamalıdır[39]. Kontrolsüz hipertansiyonu, feokromositoması, bipolar bozukluğu olan hastalar ve trisiklik antidepresan, serotonin geri alım inhibitörleri, dopaminerjik ajan kullanan hastalar takip edilmeli; aksi takdirde linezolid verilmemelidir[39]. Yirmisekiz günden daha uzun süre kullanıldığında güvenli olup olmadığına ilişkin yeterli veri yoktur[39].

Daptomisin

Daptomisin, Streptomyces roseoporus'tan elde edilen siklik bir lipopeptiddir. 1980'li yılların başında keşfedilmiş ve LY 146032 adı ile IV kullanım amacıyla geliştirilmiştir. Lipopeptid grubu ilaçların ilk temsilcisidir[42]. Dirençli gram-pozitif bakteri infeksiyonlarında kullanılması planlanan daptomisin henüz klinik kullanıma girmemiş olup ilaçla ilgili faz 3 çalışmalar devam etmektedir[42].

Etki mekanizması: Daptomisin sitoplazmik membranda muhtemelen lipoteikoik asit (LTA) üretimini engelleyerek sitoplazmaya penetre olmadan bakterisidal etki göstermektedir[43]. Daptomisin in vitro şartlarda enterokoklar dahil gram-pozitif bakterilere karşı hızlı ve konsantrasyona bağımlı bakterisidal aktivite göstermekle birlikte gram-negatif bakterilere karşı etkisizdir[42]. Gram-pozitif bakteriler için daptomisinin MIC değerlerinin vankomisinden 4 kat daha düşük olduğu gösterilmiştir[42]. Daptomisin ile diğer antibiyotikler arasında çapraz direnç sözkonusu değildir. Ayrıca, daptomisine karşı spontan direnç gelişimi de nadirdir[42].

Farmakolojik özellikleri: IV yolla verilen daptomisin lineer farmakokinetik özellikler gösterir. Hayvan çalışmalarında bakterisidal etkisinin konsantrasyon bağımlı olduğu gösterilmiştir[42]. Yarılanma ömrü 8.5 saattir. %87-94'ü proteinlere bağlanan daptomisinin %80'i idrarla atılır. Sitokrom P450 enzim sistemi ile etkileşmez[42]. Faz 2 çalışmalara göre 4 mg/kg günde tek doz ile klinik başarı oranı %93'tür. Önerilen tedavi süresi 7-14 gündür[43].

Daptomisinin optimal aktivite göstermesi için fizyolojik sınırlarda (50 mg/L) kalsiyum iyonu gereklidir. Eğer kalsiyum düzeyi 25 mg/L'nin altında olursa MIC değerleri 4 kat artar[43].

Antimikrobiyal etkinlik: Daptomisin, gram-pozitif bakterilerin çoğunluğuna, diğer ilaçlara dirençli olmalarından bağımsız şekilde, bakterisidal etki gösterir (Tablo 3).

Klinik kullanım:  Preklinik çalışmalardan elde edilen verilere göre daptomisin; deri ve yumuşak doku infeksiyonlarında, pulmoner infeksiyonlarda, bakteremide, üriner sistem infeksiyonlarında, endokarditte, osteomiyelitte kullanılabilmektedir[43]. Deri ve yumuşak doku infeksiyonu olan 30 hastaya günde tek doz 2 mg/kg daptomisin, 39 hastaya da konvansiyonel tedavi verilen bir çalışmada; daptomisin alanlarda klinik başarının %96.6; diğer grupta %94.9 olduğu gösterilmiştir[42]. Daptomisin, vankomisin, linezolid ve Q/D'nin dirençli gram-pozitif koklara in vitro etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada daptomisinin MRSA ve metisiline dirençli Staphylococcus epidermidis (MRSE)'e diğer ajanlardan daha etkili olduğu; E. faecium ve VISA'ya ise Q/D ile benzer etkinlikte olduğu gösterilmiştir[44].

Daptomisin ve vankomisinin 224 gram-pozitif bakteri [vankomisin dirençli E. faecium (VREF), MRSA, MRKNSpenisilin duyarlılığı azalmış pnömokok] üzerine etkilerinin karşılaştırıldığı bir çalışma sonucunda, MRSA ve MRKNS için vankomisinin MIC değerleri 4 mg/L iken, daptomisinin MIC değerleri 1 mg/L; VREF için vankomisinin MIC değeri 64 mg/L, daptomisinin 2 mg/L; penisilin duyarlılığı azalmış pnömokoklar için vankomisin MIC değeri 0.5 mg/L, daptomisinin 1 mg/L olduğu gösterilmiştir. Daptomisinin 17 VREF izolatının %82'sine bakterisidal etki gösterdiği saptanmıştır[45].

Yan etkiler: Hayvan çalışmalarının sonucunda daptomisinin böbrek, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi üzerine olumsuz etkileri bildirilmiştir. İskelet kası daptomisinin olumsuz etkilerine en duyarlı dokudur[42]. Serum kreatinin fosfokinaz (CPK) düzeyleri takip edilerek hafif miyopati tespit edilebilir, enzim yüksekliği nedeniyle tedavinin kesilmesi gerektiği bir durum ortaya çıkmamıştır[43]. İlaç kesildiğinde değerler normale döner. Daptomisinin düz kas ve kalp kası üzerine böyle bir etkisi bildirilmemiştir. Test edilen düzeylerde nörotoksisiteye rastlanmamıştır[42].

Baş ağrısı hastaların %3.7'sinde, konstipasyon %2.6'sında, dermatit %2.6'sında, diyare %2.2'sinde, bulantı %2.2'sinde, trombofilebit %2.2'sinde görülmüştür[43]. Bu verilere göre daptomisin güvenli bir ilaç gibi görünmektedir.

Yukarıda sözü edilen üç grup dışında da yeni ilaç çalışmaları devam etmektedir. Glisilsiklinler, everninomisin, diaminopirimidinler bu ilaçlardan bazılarıdır[20].

KAYNAKLAR

  1. Cormican M, Jones R. Emerging resistance to antimicrobial agents in gram-positive bacteria. Drugs 1996;51: (Suppl 1):6-12.
  2. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. JAMA 1995;274:639-44.
  3. Bochoud DY, Eggiman P, Calandra T, et al. Bacteremia due to viridans Streptococcus in neutropenic patients with cancer: Clinical spectrum and risk factors. Clin Infect Dis 1994;18:25-31.
  4. Speller DC, Johnson AP, James D, et al. Resistance to methicillin and other antibiotics in isolates of Staphylococcus aureus from blood and cerebrospinal fluid, England and Wales, 1989-95. Lancet 1997;350:323-5.
  5. Çokça F. Hastane İnfeksiyonları Paneli, İbn-i Sina Hastanesi, Ankara, 21 Mart 2001.
  6. Fridkin SK. Vancomycin intermediate and resistant Staphylococcus aureus: What the infectious disease specialist needs to know. Clin Infect Dis 2001;32:108-15.
  7. Rotun SS, McMath V, Schoonmaker DJ, et al. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin isolated from a patient with fatal bacteremia. Emerg Infect Dis 1999;5:147-9.
  8. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. N Engl J Med 1999;340:493-501.
  9. Khurshid MA, Chou T, Karey R, et al. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. MMWR 2000;48:1165-7.
  10. Biavasco F, Vignaroli C, Varaldo PE. Glycopeptide resistance in coagulase-negative staphylococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:403-17.
  11. Ünal S, Aşçıoğlu Akhan S. Stafilokok İnfeksiyonları. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastalıkları. 1. Baskı. Ankara: Nobel Tıp Kitabevi, 1996:773-81.
  12. Çetinkaya Y, Falk P, Mayhall CG. Vancomycin resistant enterococci. Clin Microbiol Rev 2000;13:686-707.
  13. Selected antimicrobial resistant pathogens associated with nosocomial infections in intensive care units, National Nosocomial Infections Surveillance System. cdc.gov/nnis home page
  14. Vural T, Şekercioğlu AO, Öğünç D ve ark. Vankomisine dirençli Enterococcus faecium suşu. Ankem Derg 1999;13:1-4.
  15. Bartlett JG. Update in infectious diseases. Ann Intern Med 2000;133:285-92.
  16. Appelbaum PC. Emerging resistance to antimicrobial agents in gram-positive bacteria. Pneumococci. Drugs 1996;51(Suppl 1): 1-5.
  17. Öğünç D, Öngüt D, Saygan MB. Pnömoni etkeni Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin duyarlılığı. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2000;30:23-5.
  18. Zarakolu P, Ünal S. Levofloksasin. Flora 1999;4(Ek 4).
  19. Fekety R. Vancomycin, teicoplanin, and the streptogramins: Q/D. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. NewYork: Churchill Livingstone, 2000:382-92.
  20. Yamazhan T, Ulusoy S. Gram-pozitif bakteri infeksiyonlarının tedavisinde yeni ufuklar. Modern Tıp Seminerleri 2000;9:32-9.
  21. Finch D. Quinupristin/dalfopristin: Antibacterial activity. 1996;51(Suppl 1):31-7.
  22. Cocito C, Giambattista M, Nyssen E, Vannuffel P. Inhibition of protein synthesis by streptogramins and related antibiotics. J Antimicrob Chemother 1997;39(Suppl A): 7-13.
  23. Lamb HM, Figgitt DP, Faulds D. Quinupristin/dalfopristin: A review of its use in the management of serious gram-positive infections. Drugs 1999;58:1061-97.
  24. Bryson HM, Spencer CM. Quinupristin/dalfopristin. Drugs 1996;52:406-15.
  25. von Eiff C, Reinert RR, Kresken M, et al. Nationwide German multicenter study on prevalence of antibiotic resistance in staphylococcal bloodstream isolates and comparative in vitro activities of quinupristin/dalfopristin. J Clin Microbiol 2000;38:2819-23.
  26. Moellering RC. Treatment of severe gram-positive infections: The role of quinupristin/dalfopristin. 1st ed. Montreal: Pharma Libri Publishers, 1998.
  27. Jarvis WR, Martone WJ. Predominant pathogens in hospital infections. J Antimicrob Chemother 1992;29:19-24.
  28. Spencer RC. Predominant pathogens found in the European prevalence of infection in intensive care units. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:281-5.
  29. Fagon JY, Patrick H, Haas DW, et al. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:753-62.
  30. Raad I. Intravascular catheter related infections. Lancet 1998;351:893-8.
  31. Raad I, Bompart F, Hachem R. Prospective, randomized dose ranging open phase II pilot study of quinupristin/dalfopristin versus vancomycin in the treatment of catheter related staphylococcal bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:199-202.
  32. Nichols RL, Graham DR, Barriere SL, et al. Treatment of hospitalized patients with coplicated gram-positive skin and skin structure infections: Two randomized, multicentre studies of quinupristin/dalfopristin versus cefazolin, oxacillin or vancomycin. J Antimicrob Chemother 1999;44:263-73.
  33. Drew RH, Perfect JR, Srinath L, et al. Treatment of methicillin resistant Staphylococcus aureus infections with quinupristin/dalfopristin in patients intolerant of or fai-ling prior therapy. J Antimicrob Chemother 2000;46: 775-84.
  34. Tan TY, Pitman I, Stevens AP, Simpson BA, Flanagan PG. Treatment of a vancomycin resistant Enterococcus faecium ventricular drain infection with quinupristin/dalfopristin and review of the literature. J Inf 2000;66:95-6.
  35. Scientific Monograph of Synercid™ (Quinupristin/Dalfopristin), Aventis Pharma, 2000.
  36. Nichols RL, Graham DR, Barriere SL, et al. Treatment of hospitalized patients with complicated gram-positive skin and skin structure infections: Two randomized, multicentre studies of quinupristin/dalfopristin versus cefazolin, oxacillin or vancomycin. J Antimicrob Chemother 1999;44:263-73.
  37. Tush GM, Honeycutt S, Phillips A, et al. Intraventricular treatment of vancomycin resistant Enterococcus faecium shunt infection. Clin Infect Dis 1998;26:1460-1.
  38. Norrby R. Linezolid- a review of the first oxazolidinone. Exp Opin Pharmacother 2001;2:293-302.
  39. Zyvox™ (linezolid) summary of product characteristics. Pharmacia & Upjohn Limited, 2001.
  40. Linezolid breakpoints. EUCAST definitive document E Def 4.1, December 2000.
  41. Lode H. Efficacy of linezolid: In the management of pneumonia. An integrated symposium taking place in the 11th ECCMID, 2001.
  42. Tally PF, DeBurin MF. Development of daptomycin for gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2000;46:523-6.
  43. Verhoef J. Introduction to daptomycin: Microbiology, pharmacokinetics and pharmacodynamics. An integrated symposium taking place in the 11th ECCMID, 2001.
  44. Rybak JM, Hershberger E, Moldovan T, Grucz RG. In vitro activities of daptomycin, vancomycin, linezolid and quinupristin/dalfopristin against staphylococci and enterococci, including vancomycin intermediate and resistant strains. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: 1062-6.
  45. Snydman DR, Jacobus NV, Mc Dermot LA, Lonks JR, Boyce JM. Comparative in vitro activities of daptomycin and vancomycin against resistant gram-positive pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3447-50.

Yazışma Adresi:

Dr. Özlem KURT

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları

Anabilim Dalı

Sıhhiye-ANKARA

Makalenin Geliş Tarihi: 31.05.2001   Kabul Tarihi: 17.06.2002

Yazdır