Yazdır

Özel Konaklarda Görülen Bir İnfeksiyon: Özofajit

Sıla ÇETİN, Halit ÖZSÜT


İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, İSTANBUL

Özofajit, odinofaji (yutarken ağrı), substernal, ön servikal veya epigastrik yanma veya disfaji (yutmada güçlük), substernal tıkanma hissi belirtileri ile karakterize özofagus mukozası infeksiyonudur. Odinofaji meyve suları veya asidik içeceklerde artabilir. Hem odinofaji hem de disfaji katı gıdalar yenildiğinde artar[1].

Etyoloji ve Risk Faktörleri

Sık infeksiyöz özofajit etkenleri Candida spp., herpes simpleks virüsü (HSV), sitomegalovirüs (CMV), insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV)’dür. Özofajit gelişimine zemin hazırlayan risk faktörleri Tablo 1’de belirtilmiştir.

Candida spp. ve HSV dışında bir etken ile özofajit ortaya çıkarsa hemen daima hastanın immün sisteminde bir sorun vardır. Kortikosteroid tedavisi, lenfosit ve nötrofil fonksiyonunu baskılar. Lenfosit fonksiyonlarının baskılanması yüzeyel mukoza infeksiyonuna yol açarken, nötrofil disfonksiyonu da derin mukoza invazyonuna ve dissemine fungal ve bakteriyel infeksiyon gelişimine yol açar. Uzun süreli ve yüksek doz kortikosteroid, HSV ve CMV infeksiyonuna da neden olabilirse de bu Candida infeksiyonuna göre daha az sıklıktadır. İnfeksiyon riskinin artması için kortikosteroidin sistemik verilmesi şart değildir. İnfeksiyöz özofajit solid organ transplantasyonunu izleyen ilk birkaç hafta içinde gelişir. Çünkü cerrahi travmanın neden olduğu immün hasar, kan transfüzyonları, perioperatif antibiyotik kullanımı, gastrik asit süpresyonu ve immünsüpresif ilaçlarla daha da karmaşık bir tabloya ilerler[2]. Candida infeksiyonu karaciğer ve kalp transplantasyonuna göre daha sıklıkla böbrek transplantasyonundan sonra görülür. Bu durum böbrek transplantasyonu yapılmış hasta popülasyonunda diabetes mellitus (DM) insidansının yüksek olmasına bağlanmıştır. CMV ve HSV infeksiyonu transplantasyondan haftalar sonra primer veya latent infeksiyonun reaktivasyonu ile ortaya çıkabilir. Kemik iliği transplantasyonunun infeksiyon komplikasyonları daha ağırdır. Çünkü bu hastalarda altta yatan malignite nedeniyle immünsüpresyon daha fazladır. Nötropenik kemik iliği transplantasyonlu hastalarda fungal veya viral etyolojilere göre daha az sıklıkta olmakla beraber bakteriyel özofajit de görülebilir[3-5]. DM’li hastalarda Candida özofajiti gelişebilir. İnfeksiyöz özofajit için diğer risk faktörleri olan alkolizm ve ilerlemiş yaş da özofagus hareketlerinin normal olmayışı nedeniyle Candida kolonizasyonuna ve ilerleyerek infeksiyona yol açabilir[6].

Klinik Tablo

Disfaji ve odinofaji bulgularının olmaması infeksiyon olmadığını göstermez. İnfeksiyona bağlı olarak %59-79 oranlarında görülürler. HIV infeksiyonuna bağlı özofajitte bu oran %95’dir. Oral lezyonlar (ülserasyon veya kandidiyaz) Candida spp. dışında HSV ve HIV infeksiyonunda da %27-37 oranlarında görülebilir. Bu lezyonlar tüberkülöz özofajitine bağlı olarak çok az vakada bildirilmişken, CMV özofajitine bağlı olarak hiç bildirilmemiştir. Oral lezyonların olması Candida dışı etkenlerin ayırıcı tanısını sağlamadığı gibi oral lezyonların olmaması da Candida özofajiti olmadığını göstermez. Herpetik orofaringeal lezyonların HSV özofajitine eşlik etmesi %15 olarak bildirilmektedir. HIV infeksiyonuna bağlı özofajitte boğaz ağrısı, deri döküntüleri, oral mukoza lezyonları olabilir. CMV infeksiyonu daha sistemik seyirli bir infeksiyon olduğu için özofajit sırasında %42 oranında bulantı, kusma eşlik eder. CMV ve tüberkülozda, Candida spp., HSV veya HIV’a göre ateş daha sık görülür. Makülopapüler deri döküntüleri HIV infeksiyonunda ve çok seyrek olarak da Candida infeksiyonunda görülebilir[6].

FUNGAL ÖZOFAJİTLER

Fungal özofajitler, Candida spp. (C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata), Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus) ve Histoplasma capsulatum ile oluşabilir. Kandidiyaz riski taşıyan hastalarda Candida kolonizasyonu ilk patolojik aşamadır. Takiben epiteli içeren infeksiyon, pseudohif ve hif gelişimi ile derin doku invazyonu gerçekleşir[7].

Candida özofajiti

HIV tanındığından beri HIV infeksiyonu komplikasyonu olarak fırsatçı infeksiyonlar ve kanser ortaya çıkmaktadır. Bağışıklığın baskılanmasının derecesine göre ortaya çıkan fırsatçı infeksiyonların tipi değişmekte ve sıklığı artmaktadır. Candida özofajiti genellikle CD4 hücre sayısı 100-200/mm3 olan HIV infeksiyonlu hastalarda ortaya çıkmaktadır[8,9]. Fırsatçı mantar özofajitinin araştırılmasında çift ve tek kontrast yöntemlerinin birlikte kullanılması %92 duyarlılık sağlar. Özofagografi çekilmesinin avantajları, maliyetin ve hastaya getirdiği riskin düşük olması yanında, her zaman yapılabilir olması ve sedasyon gerektirmemesidir. Özofagoskopinin avantajları ise histolojik inceleme ve kültür için biyopsi alınabilmesidir. Bu yöntem hasta için daha invazivdir. Ayrıca hem hekim hem de kullanılan aletlerin kontaminasyonu açısından risk taşır. Endoskopi dışında kör fırçalama yöntemi ile transoral veya peroral girilerek biyopsi yapılabilir. Bu yöntemin dezavantajı endoskopide olduğu gibi lezyon direkt görülerek örnek alınamadığı için, hastalığın yaygınlığını ve ağırlığını saptamayı mümkün kılmamasıdır. Endoskopik görünüme göre yapılan evreleme Tablo 2’de gösterilmiştir[10,11].

Örnek alınırken flora elemanlarının bulaşması kaçınılmaz olduğundan bakteri ve mantar kültürünün yapılması güvenilir değildir. Kronik kortikosteroid tedavisi altında olanlar, DM’li hastalar ve yaşlılar gibi lenfosit ve nötrofil fonksiyonlarında minimal bozukluk olan grupta yer alan hastalar topikal antifungaller ile tedavi edilebilir. Klotrimazol (absorbe olmayan imidazol) 5x10 mg pastil/gün veya oral nistatin preparatları kullanılabilir. Sistemik tedavi flukonazol 1x200-400 mg/gün, 7-10 gün şeklinde uygulanır. Anatomik veya motilite bozukluğu olanlarda, uzun süreli absorbe olmayan bir ilaç kullanılması kolonizasyonu ve infeksiyonun yinelemesini önlemesi açısından yararlıdır. Lenfosit bozukluğu olan, ancak nötrofil sayıları normal olan hastalar (AIDS vd.) ikinci grubu oluşturur. Tedavide klotrimazol tablet 3x1/gün ağızda eritilir. Topikal antifungaller etkili olmasına karşın bu hasta grubunda oral flukonazol daha iyi bir seçimdir. Hasta yutma güçlüğü nedeniyle oral tedavi kullanamıyorsa İV flukonazol veya düşük doz 0.3 mg/kg/gün amfoterisin B kullanılabilir. Tedavi süresi 14-21 gündür. Yüksek doz kemoterapi uygulananlar, kemik iliği transplantasyonu yapılmış hastalar veya ilaç tedavisi (zidovudin, kotrimoksazol, gansiklovir) sonucu nötropeni gelişmiş AIDS’li hastalarda disseminasyon riski yüksek olduğundan agresif tedavi gerekir. Bu hastalara yüksek doz flukonazol 1x400 mg/gün 21 gün verilir. Ancak tedaviye cevap vermeyen veya kültürde flukonazole dirençli Candida spp. üremesi durumunda 0.5 mg/kg/gün amfoterisin B verilmelidir[12-14]. Disseminasyon varsa kümülatif doz 1.5-2 g’ı aşmayacak şekilde 6-12 hafta tedavi sürdürülmelidir (Tablo 3). Yaşamı tehdit eden durumlarda amfoterisin B’ye flusitozin 50-150 mg/kg/gün 6 saatte bir verilecek şekilde eklenmelidir. Flusitozin tek başına kullanıldığında hızla direnç gelişebilmektedir. Flukonazol ve amfoterisin B birlikte kullanıldıklarında antagonist etki gösterir.

Aspergillus özofajiti

Altta yatan akciğer hastalığı (özellikle büllöz lezyonları olan) bulunan kişileri infekte eder. Bağışıklığı baskılanmış kişilerde agresif olarak ilerler. Sinüsleri, akciğerleri ve komşu organları etkiler. Mediastinal tutulum ile trakeo-özofageal fistül oluşabilir. Aspergillus spp. direkt özofajit de yapabilir. Kilo kaybı ve eşlik eden mukoza kandidiyazı genellikle vardır. Candida özofajiti düşünülen ve antifungal tedaviye yanıt vermeyen hastalarda akla gelmelidir. Tedavide amfoterisin B kullanılır[6,15].

Histoplasma capsulatum özofajiti

İnfeksiyöz konidyaların inhalasyonunu izleyerek alveollere ve retiküloendotelyal sisteme ulaşması sonucu primer infeksiyon ortaya çıkar. Akciğer ve mediastenden direkt yayılımla veya hematojen yolla özofagusa gelebilir. Mediastinal lenf bezlerinin özofagusa dıştan basısı ile veya ilerleyici mediastinal fibroza yol açarak disfaji yapabilir. Endoskopinin yararı olmaz, çünkü özofagus mukozası olaya katılmamıştır. Özofagografide özofagusa dıştan bası görülür. Tedavide amfoterisin B kullanılır[6,16].

VİRAL ÖZOFAJİTLER

Herpes simpleks virüsü özofajiti

Hem tip 1 hem de tip 2 neden olabilir. Primer HSV, gingivostomatit şeklinde, kendi kendini sınırlayıcı, 3-5 yaşındaki çocuklarda görülen bir infeksiyondur. İnfeksiyondan sonra sinir gangliyon hücrelerinde virüs latent olarak kalır. Reaktivasyon normal konakta hafif seyirlidir. Hastalarda ani ağrılı yutma güçlüğü başlar. Sabit retrosternal ağrı olabileceği gibi, bulantı, kusma, hematemez de görülebilir. Ağır HSV infeksiyonunun komplikasyonu olarak mukoza nekrozu, mukoza süperinfeksiyonu, hemoraji, striktür, pnömoni, trakeo-özofageal fistül ve dissemine infeksiyon gelişebilir. Özofagografide tipik bulgular, yüzeyel yıldız şeklinde ülserler ve diğer kısımları normal mukozanın görülmesidir. İlerlemiş HSV özofajitinde oluşan plaklar, kaldırım taşı veya kaba ülseratif görünümleri ile Candida özofajitinden ayırt edilemeyebilir. Endoskopik görünüm infeksiyon süresi ile ilişkilidir. Yuvarlak 1-3 mm büyüklüğünde görülen veziküller erken lezyonlardır. Veziküller frajildir ve zamanla epitele batarak, keskin sınırlı, kenarları yüksek ve sarı/gri renkli tabanı olan ülserler oluşturur. Ülserlerin etrafında eritem vardır, geriye kalan mukoza sağlamdır. İnfeksiyon ilerlediğinde ülserler birleşir. HSV skuamöz epiteli tuttuğu için ülser tabanından biyopsi almak tanı için yeterli olmayabilir, ülser kenarından örnek almak gerekir. HSV diploid fibroblast veya tavşan böbrek hücrelerinde ürer. Sitopatik değişiklikler 24-96 saat sonra ortaya çıkar. Histopatolojik incelemede çok sayıda nükleusu olan dev hücreler, balon dejenerasyonu, buzlu cam görünümü, Cowdry tip A inklüzyon cisimleri ve kromatin marjinasyonu görülür. Sitoplazmik inklüzyon cisimleri yoktur. Normal konakta tedavi sadece anestezik ve analjeziklerle yapılır. Yapılan bir çalışmada ilk bulgu veya semptom ortaya çıktıktan bir saat sonra başlanan asiklovirin, lezyonun rezolüsyonu için gereken zamanı %27, ağrının azalması için gereken zamanı %36 oranında azalttığı saptanmıştır. Tedavide asiklovir, eğer direnç sözkonusu ise foskarnet kullanılır. Asiklovir ağızdan alabilen bir hastada 5x200-400 mg/gün oral iki hafta, parenteral kullanım gereken durumlarda 3x5-10 mg/kg/gün, İV 7-10 gün verilir. Foskarnet 3x60 mg/kg/gün, İV 14-21 gün ve 1x90-120 mg/kg/gün iki hafta idame şeklinde verilir (Tablo 3). Foskarnet, asiklovire göre daha pahalı ve böbrek yetmezliği, hipokalsemi, konvülzyon gibi yan etkileri daha fazla olan bir tedavidir[17]. Seropozitif transplant alıcıları ve AIDS’li hastalara HSV profilaksisi 4-5x200-400 mg veya 2x800 mg oral/gün veya 2x500-750 mg/gün İV asiklovir şeklinde önerilmektedir.

Sitomegalovirüs özofajiti

Lökositlerdeki latent infeksiyon kan ve kan ürünleri ile geçişten sorumludur. Serolojik testlerin negatif olması infeksiyon olasılığını ekarte etmediği gibi pozitif olması da reaktivasyon veya latent infeksiyon anlamına gelmez. CMV özofajitinin kliniği diğerlerine göre daha değişiktir. Subakut başlar. Bulantı, kusma, ateş, epigastrik ağrı, ishal ve kilo kaybı ön planda iken, zor ve ağrılı yutma ile retrosternal ağrı HSV infeksiyonuna göre daha az sıklıktadır. HSV ve Candida infeksiyonu ile aynı anda ortaya çıkabilir. Çift kontrastlı özofagografide HSV özofajitinden ayırt edilemeyen yüzeyel ülserler olabileceği gibi, HSV’de görülmeyen ve daha çok HIV infeksiyonuna bağlı özofajitlerde rastlanılan büyük düz uzun ülserler de görülebilir. Klinik tablo ve radyolojik görünüm kesin tanı koydurucu olmadığından biyopsi gereklidir. Erken dönemdeki yüzeyel erozyonlar infeksiyon ilerledikçe 10-15 cm uzunluğunda ülserlere dönüşebilir. HSV ülserlerinin tersine özofagusta tam soyulma görülmez. Ülserler derin değildir. CMV fibroblastları ve endotelyal hücreleri infekte ettiği için, skuamöz epiteli tutmadığı için biyopsi örneği ülserin tabanından alınmalıdır[6]. Histopatolojisinde büyük hücreler, intranükleer inklüzyonlar, nükleusun etrafında halo ve HSV ile varisella zoster virüsü (VZV)’nde görülmeyen çok sayıda sitoplazmik inklüzyon cisimleri vardır. İnsan diploid fibroblast kültüründe üretilebilir. Sitopatik değişiklikler 3-14 günde ortaya çıkar. Böbrek ve karaciğer transplantasyonu yapılmış hastalarda lökosit sayısı düzelene kadar asiklovir profilaksisi uygulanır. CMV içeren lökositlerin kan ve kan ürünlerinden uzaklaştırılması primer CMV infeksiyon riskini azaltır. Gansiklovir 2x5 mg/kg/gün, İV ile 2-3 hafta indüksiyon tedavisine yanıt vermeyen durumlarda foskarnet ile 3x60 mg/kg/gün, İV iki hafta, 1x90-120 mg/kg/gün iki hafta idame önerilmektedir. Gansiklovir ile indüksiyon tedavisi gastrointestinal CMV infeksiyonlarında tek başına genellikle yeterlidir. CMV retiniti dışında uzun süreli idame tedavisinin ek bir yarar getirmediği görülmüştür. Kemik iliği transplantasyonu yapılacak seropozitif hastalara ve seropozitif kişiden organ transplantasyonu yapılacak kişilere asiklovir 3x5-10 mg/kg/gün veya gansiklovir 2x5 mg/kg/gün, 5 gün sonra günde 1 kez 5 mg/kg/gün idame şeklinde profilaksi önerilmektedir[18,19].

Varisella zoster virüsü özofajiti

Primer infeksiyon immün sistemi baskılanmış kişilerde ağır seyreder. Tanı için en önemli bulgu deri döküntüleridir. Endoskopik görünümü veziküller, ağrılı ülserler ile nekrotizan özofajit şeklindedir. VZV özofajiti çok seyrektir ve çok ağır hastalarda ortaya çıkar. Tedavide asiklovir ya da vidarabin, asiklovire dirençli vakalarda foskarnet önerilmektedir[6].

Epstein Barr virüsü özofajiti

Epstein Barr virüsü (EBV) özofajiti seyrektir. Ülserlerinin HSV ülserlerinden farkı lineer olmaları ve özofagus orta kısmında yer almalarıdır.

İnsan bağışıklık yetmezlik virüsü özofajiti

HIV serokonversiyonu sırasında mukoza ülserleri gelişebilir. Diğer infeksiyon etkenleri araştırıldıktan sonra HIV’a bağlı olduğu düşünülen özofajitlerde sistemik kortikosteroid tedavisi, 1 ay süreyle, 40 mg/gün prednizon + sukralfat şeklinde uygulanabilir[20-23].

Papilloma virüs özofajiti

İmmün sistemi normal kişilerde skuamöz epitelde hiperplastik, verrüköz, papillamatöz lezyonlar oluşturur. Virüsün geçişi yakın kontakt, cinsel temas veya anneden çocuğa şeklindedir. Serviksin skuamöz hücreli karsinomundan sorumludur. Homoseksüel AIDS’li erkeklerde Kaposi sarkomundan da sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Özofagus infeksiyonu asemptomatik olabileceği gibi eritematöz maküller, beyaz plaklar, nodüller veya ülserler gelişebilir. Büyük lezyonların görünümü malignite ile, küçük lezyonlar ise glikojenik akantoz ile karışabilir. Histolojik özelliği skuamöz epitelde koilositoz olmasıdır. Çoğu deri ve orogenital papillomatöz lezyonlar özofagusta olanlar gibi kendiliğinden geriler. İnatçı deri lezyonları topikal podofilin, 5-florourasil, kriyoterapi veya cerrahi girişim ile tedavi edilebilir.

BAKTERİYEL ve PARAZİTER ÖZOFAJİTLER

Normal flora bakterileri, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare kompleks, Treponema pallidum, Corynebacterium diphtheriae, Nocardia spp. ve Clostridium tetani, Trypanasoma cruzi, Pneumocystis carinii, Cryptosporidium spp. ile oluşabilir. HIV infeksiyonu olan bir hastada özofagusta Leishmania infeksiyonu bildirilmiştir[24].

KAYNAKLAR

  1. Polis MA. Esophagitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:962-5.
  2. Guillou PJ. Biological variation in the development of sepsis after surgery or trauma. Lancet 1993;342:217-20.
  3. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, Chandrasekar PH, Fox B, Kaizer H, Shadduck RK, Shea TC, Stiff P, Friedman DJ. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992;326:845-51.
  4. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, Keller C, Schoch G, Meyers JD. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118:173-8.
  5. Winston DJ, Ho WG, Bartoni K, Du Mond C, Ebeling DF, Buhles WC, Champlin RE. Ganciclovir prophylaxis of cytomegalovirus infection and disease in allogeneic bone marrow transplant recipients. Ann Intern Med 1993;118:179-84.
  6. Baehr PH, Mcdonald GB. Esophageal infections: risk factors, presentation, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 1994;106:509-32.
  7. Anderson LI, Frederiksen HJ, Appleyard M. Prevalance of esophageal Candida colonization in a Danish population, with special reference to esophageal symptoms, benign esophageal disorders and pulmonary disease. J Infect Dis 1992;165:389-92.
  8. Mayo J, Collazos J, Martinez E. Fever of unknown origin in the HIV-infected patient: new scenario for an old problem. Scand J Infect Dis 1997;29:327-36.
  9. Moore RD, Chaisson RE. Natural history of opportunistic disease in an HIV-infected urban clinical cohort. Ann Intern Med 1996;124:633-42.
  10. Glick SN. Barium studies in patients with Candida esophagitis: pseudoulcerations simulating viral esophagitis. Am J Radiol 1994;163:349-52.
  11. Yee J, Wall SD. Infectious esophagitis. Radiol Clin North Am 1994;32:1135-45.
  12. Decker CF, Tiernan R, Paparello SF. Esophageal candidiasis associated with acute infection due to human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1992;14:791-7.
  13. Pedersen C, Gerstoft J, Lindhardt BO, Sindrup J. Candida esophagitis associated with acute human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1987;156:529-30.
  14. Tavitian A, Raufman JP, Rosenthal LE, Weber J, Webber CA, Dinçsoy HP. Ketoconazole-resistant Candida esophagitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Gastroenterology 1986;90:443-5.
  15. Masur H. Management of opportunistic infections associated with HIV infection. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin Rw (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: 1280-94.
  16. Coss KC, Wheat LJ, Concess DJ Jr, Brashear RE, Hull MT. Esophageal fistula complicating mediastinal histoplasmosis, response to amphotericin B. Am J Med 1987; 83:343-6.
  17. Safrin S, Assaykeen T, Follansbee S, Mills J. Foscarnet therapy for acyclovir-resistant mucocutaneous herpes simplex virus infection in 26 AIDS patients: preliminary data. J Infect Dis 1990;161:1078-84.
  18. Wilcox CM, Diehl DL, Cello JP, Margaretten W, Jacobson MA. Cytomegalovirus esophagitis in patients with AIDS: a clinical, endoscopic, and pathologic correlation. Ann Intern Med 1990;113:589-93.
  19. Wilcox CM, Straub RF, Schwartz DA. Cytomegalovirus esophagitis in AIDS: a prospective evaluation of clinical response to ganciclovir therapy, relapse rate, and long-term outcome. Am J Med 1995;98:169-76.
  20. Wilcox CM, Schwartz DA, Clark WS. Esophageal ulceration in human immunodeficiency virus infection. Ann Intern Med 1995;122:143-9.
  21. Laine L, Bonancini M. Esophageal disease in human immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 1994; 154:1577-82.
  22. Gradon JD, Timpone JG, Schnittman SM. Emergence of unusual opportunistic pathogens in AIDS: a review. Clin Infect Dis 1992;15:134-57.
  23. Rabeneck L, Popovic M, Gartner S, et al. Acute HIV infection presenting with painful swallowing and esophageal ulcers. JAMA 1990;263:2318-22.
  24. Esophageal leishmaniasis in a patient infected with the human immunodeficiency virus [letter]. Clin Infect Dis 1995;21:229-30.

Yazışma Adresi:

Uzm. Dr. Sıla ÇETİN

İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve

İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı

34390 Çapa-İSTANBUL

Makalenin Geliş Tarihi: 29.12.1997   Kabul Tarihi: 26.03.1998

Yazdır