Yazdır

Pseudomonas aeruginosa İnfeksiyonları

Serdar TUNCER, Murat AKOVA


Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, ANKARA

ÖZET

Bu derleme yazıda Pseudomonas aeruginosa ile gelişen infeksiyonlar ana hatları ile ele alınmıştır. Hastane infeksiyonlarında yüksek oranda etken olarak saptanan diğer gram negatif bakterilerin yanında P. aeruginosa epidemiyolojik ve mikrobiyolojik özellikleri ile ayrı bir önem göstermektedir. Ayrıca, bu bakterilere bağlı infeksiyonlarda artan antibiyotik direnci ve yeni tedavi yaklaşımları da ele alınmıştır.

Anahtar Kelimeler: Pseudomonas aeruginosa, Hastane İnfeksiyonu, Antibiyotik Direnci.

SUMMARY

An overwiew of Pseudomonas aeruginosa infections has been covered in this rewiev article. P. aeruginosa has a significant importance in nosocomial infections. Antimicrobial resistance and new antimicrobial approaches for these infections were also rewieved in this article.

Key Words: Pseudomonas aeruginosa, Hospital Infection, Antimicrobial Resistance.

Pseudomonas cinsi olarak sınıflandırılan bakteriler doğada yaygın olarak bulunmakta ve günümüzde fırsatçı infeksiyonlar ve hastane infeksiyonlarına neden olan gram negatif bakteriler içinde en önemli gruplardan birini oluşturmaktadır. Son 25 yıl içinde Pseudomonas infeksiyonlarının nozokomiyal infeksiyonlarda etken olan bakteriler arasında gittikçe arttığı gözlenmektedir. Nozokomiyal infeksiyonlar hastane ortamında mevcut mikroorganizmalardan köken alır. Bunlar, geniş spektrumlu antibiyotiklerin hastane içinde kullanım sıklığına paralel olarak multipl dirençli bakterilerden oluşur. Gram negatif bakterilerde bu özellik son derece belirgin olup, antibiyotiklerin sık olarak kullanıldığı yoğun bakım ünitelerinde dirençli bakteri oranı en fazladır (1). Pseudomonas aeruginosa immün sistemi baskılanmış hastalar ve kistik fibrozisli hastalarda en önemli nozokomiyal etkenlerden biri ve yanık ünitele-
rinde esas patojen olarak karşımıza çıkmaktadır (2).

Mikrobiyolojik Özellikler

Gram negatif, hareketli, sporsuz, kapsülsüz, aerob, kendini çevre koşullarına kolaylıkla uydurabilen basillerdir. Suda ve nemli ortamda daha iyi ürerler. Çok sayıda tür içeren bu bakterilerin sınıflandırılması pigment oluşturma özellikleri ve metabolizmalarına göre yapılmaktadır. Son yıllarda klinik örneklerden izole edilen Pseudomonas’lar hibridizasyon deneyleri ile rRNA uyumluluklarına dayanılarak gruplara ve alt gruplara ayrılmaktadırlar. Ayrıca henüz gruplandırılamamış türleri de mevcuttur. P. aeruginosa pioverdin ve piyosiyanin gibi pigmentler üretir. Birçok besiyerinde üreyebildiği ve identifikasyonunu sağlayan karakteristikler az olduğu için P. aeruginosa’nın klinik mikrobiyoloji laboratuvarında identifikasyonu relatif olarak kolaydır. Gram negatif bakterilerin identifikasyonunda kullanılan otomatize sistemler her zaman non-P.aeruginosa’lardan ayırımı gerçekleştiremeyebilir, bazı özgül şeker oksidasyon testlerine ihtiyaç olabilir (3,4).

P. aeruginosa infeksiyonları patogenezini fırsatçı patojenler başlığı altında incelemek gerekir. Sık rastlanan insan saprofitidir ve sağlıklı kişilerde nadiren hastalığa sebep olur. İnsanlar ve hayvanlarda eskiden beri infeksiyon etkeni olarak bilinen P. aeruginosa dışında günümüzde klinik vakalar ile ilişkili diğer birçok Pseudomonas türü klinik materyellerden izole edilmektedir. Sağlıklı bireylerde perine, dış kulak yolu, aksilla, alt gastrointestinal sistem gibi nemli alanlarda geçici kolonizasyon yapabilir. Yanık, kanser kemoterapisi, HIV infeksiyonu, nötropeni gibi nedenlerle normal savunma mekanizmaları bozulanlarda; uzun süreli geniş spektrumlu antibiyotik kullanımıyla mikrobiyal florası değişenlerde; kistik fibrozisteki solunum sistemi değişiklikleri gibi savunma mekanizmalarında değişiklik olanlarda ve organizmanın doğal temizleme mekanizmalarının bozulmasına yol açan üriner kateter, entübasyon uygulananlarda bu kolonizasyon infeksiyona dönüşebilir. Risk grubundaki kişilerde infeksiyon oluşmasında bir faktör de ortam koşullarıdır. Lavabo, mutfak malzemeleri, ventilatör, endoskop, dezenfektanlar gibi nem-
li ortamda kolayca üreyebilmesi nedeniyle hastane ortamında bol bulunurlar. Hastane dışı infeksiyonlardan ise genellikle yüzme havuzları, kontakt lens ve solüsyonları sorumludur (4,5).

Hastane İnfeksiyonlarında Pseudomonas aeruginosa’nın Yeri

Tüm hastane infeksiyonlarının yaklaşık olarak yarısında gram negatif bakteriler etken olarak ortaya çıkmaktadırlar. ABD’de yapılan çok merkezli çalışmalarda 1973 ve 1984 yıllarında gram negatif bakterilerin hastane infeksiyonlarına neden olma sıklığı sırasıyla %51.9 ve %51.3 olarak saptanmıştır (6). Aynı oranlar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde toplanan verilere göre 1988 yılında %46.2, 1990 yılında %40.85 olarak belirlenmiştir (7). Etken olan gram negatif bakterilerin cinsleri ve hastane infeksiyonuna neden olma sıklıkları Tablo 1’de karşılaştırmalı olarak verilmiştir.

Transplantasyon alıcıları, kanserli hastalar gibi ağır immünosupresyonu olan hastaların sayısı son yıllarda artarak, hastanede yatan hastaların oldukça önemli bir bölümünü oluşturmaya başlamışlardır. Gerek primer hastalığa, gerekse hastalığa yönelik verilen kemoterapiye bağlı olarak gelişen nötropeni, bu grup hastada infeksiyon oluşma riskini çok artıran bir faktördür (8). Nötropeni ve konakçı savunma mekanizmalarındaki diğer defektler nedeniyle immünosupresif hastalarda gram negatif bakterilere bağlı gelişecek infeksiyonlar süratle ve etkin bir şekilde tedavi edilmedikleri takdirde yüksek oranda mortaliteye yol açarlar (9). Bu nedenle bu grup hastada infeksiyona neden olan gram negatif bakterilerin özelliklerinin ayrıntılı bilinmesinin özel bir önemi vardır. Son on yıl içinde yapılan çalışmalarda nötropenik hastalarda P. aeruginosa’ya bağlı infeksiyonların sıklığında azalma rapor edilmiştir. Bu azalmanın nedenleri hakkında henüz yeterli veri yoktur.

İnfeksiyonun Özellikleri

P. aeruginosa infeksiyonu kolonizasyon, invazyon, sistemik yayılım olmak üzere üç aşamada gelişir. Cilt ve mukoza yüzeylerine kolonize olan bakterinin çabuk yayılımında ekzotoksin ve proteaz gibi çeşitli virulans faktörlerinin rolü vardır (3). İnfeksiyon, bu aşamada sınırlanıp lokal infeksiyon şeklinde seyredebileceği gibi P. aeruginosa’nın dolaşıma karışmasıyla sistemik infeksiyona da dönebilir (4). Üst solunum yollarında kolonize olan bakteri, alt solunum yollarına ilerleyerek primer pnömoni oluşturur. Entübasyon, solunum desteği gibi girişimler, zeminde kronik akciğer hastalığının olması, ventilatörün bir haftadan uzun süre kullanılması pnömoni oluşumunu kolaylaştırır (10). Klasik pnömoni semptom ve bulgularının yanı sıra akciğer grafisinde bilateral nodüler infiltrasyonla birlikte bronkopnömoni ve küçük radyolüsent alanlar saptanır. Sıklıkla plevral effüzyon eşlik eder; ampiyem nadiren gelişir. Sekonder pnömoni ise bakteriyemiye bağlı gelişir ve fulminant gidişlidir. Tipik olarak nötropeniyle seyreder. Akciğer grafisinde başlangıçtaki pulmoner vasküler konjesyon görünümü hızla kavite formasyonuyla birlikte diffüz nekrotizan bronkopnömoniye değişir. Klinik tablo da hızla ilerleyerek, etkin tedaviye rağmen bir kaç gün içinde ölümle sonuçlanır. P. aeruginosa’nın oluşturduğu kronik pnömoni,kistik fibrozisli hastaların önemli bir sorunudur. Akut ataklarla seyreden ilerleyici bir hastalık tablosudur. Bakteriyemide, primer odak her zaman saptanamamakla birlikte, genellikle üriner sistem, gastrointestinal sistem, akciğer, cilt ve yumuşak doku infeksiyonları bakteriyemiye odak oluşturur. Klinik tablo diğer gram negatif sepsislerden farklı değildir. Ciltte ektima gangrenosum tarzında lezyonlar her hastada görülmemekle birlikte P. aeruginosa sepsisi için patognomoniktir. P. aeruginosa endokarditi genellikle İV ilaç bağım
lılarında görülür. Mural endokard ile birlikte hem doğal hem de prostatik kapakları tutabilir. Trikuspit kapak tutulumu daha sıktır (4). P. aeruginosa’ya bağlı üriner infeksiyon riski, üriner girişimlerin yanısıra anotomik değişikliklere yol açan operasyonlar ve parapleji ile de artar. İnfeksiyon, antibiyotik tedavisine dirençli olması, kronikleşme ve rekürrens eğilimi göstermesiyle özellik taşır.

P. aeruginosa’nın, banyo küveti, dezenfektan solüsyonlar ve pomadlarda üreyebilmesi yanık/yara zemininde infeksiyon gelişimini kolaylaştırır. Yanıklı hastalarda infeksiyonun önemli bir kaynağı da kolon florasıdır. Selektif gastrointestinal dekontaminasyon uygulanmasının Pseudomonas infeksiyonu riskini azalttığı gösterilmiştir (11). Lezyon alanında renk değişikliği, granülasyon dokusunda dejenerasyon ve hemoraji, çevredeki normal dokularda eritematöz nodüler lezyonların gelişmesi, saptanan lokal bulgulardır. Bu infeksiyon, %52 gibi yüksek oranda sepsise yol açabilir. Menenjit, bakteriyemiye sekonder gelişebileceği gibi penetran kafa travması, cerrahi girişim, lomber ponksiyon ve spinal anestezi komplikasyonu olarak veya komşu dokulardaki infeksiyonun yayılımıyla ortaya çıkar. Klinik ve beyin omurilik sıvısı bulguları pürülan menenjit ile uyumludur. BOS’un bekletilmekle mavi-yeşil renk alması P. aeruginosa infeksiyonu için tipiktir. Ayrıca, P. aeruginosa santral sinir sisteminde abseye de neden olabilir.

Yüzücü kulağı gibi nemli ortamlarda P. aeuginosa eksternal otite neden olduğu gibi malign eksternal otitte ve kolesteatom olmaksızın gelişen kronik otitis mediada da etken olabilir. Penetran göz yaralanmaları, intraoküler girişim, oküler radyasyonuna maruz kalmanın yanısıra kontakt lensler ve lens solusyonları da P. aeuginosa’ya bağlı keratit, korneal ülserler ve endoftalmiye neden olurlar. Göz infeksiyonları genellikle hızlı ilerleyip korneal perforasyon ve panoftalmiye yol açabilir (4).

P. aeruginosa doğrudan inokülasyon veya bakteriyemi yoluyla septik artrit, osteomyelit veya osteokondirite yol açar. P. aeruginosa bakteriyemisine fibrokartilaj eklemler özel bir duyarlılık gösterir. Symphisis pubis ve sternoklavikuler eklem tutulumu dikkat çekicidir. Bakteriyemiye eşlik eden ektima gangrenosumun yanısıra dermatit ve piyodermi de P. aeruginosa’nın neden olduğu cilt lezyonlarıdır (12).

Tanı

Pseudomonas türlerinin infeksiyon materyalinden izole edilmesi en değerli tanı yöntemidir. Özellikle bakteriyemi ve endokardit tanısında kan kültüründe üretilmesi gerekir (3). IgM ve IgG yapısındaki antipseudomonal antikorların serolojik olarak saptanmasının tanıda değeri azdır. Bakterinin hızlı identifikasyonu ve antimikrobiyal ilaç direnci saptanmasında son yıllarda hibridizasyon ve nükleik asit amplifikasyon teknikleri kullanılmaktadır (13).

Tedavi

Kendini sınırlayan kronik otit ve dermatit dışındaki P. aeruginosa infeksiyonlarında uygun antibiyotik tedavisinin zamanında başlanması önem taşır. Aminoglikozid, antipsödomonal penisilin ve sefalosporin, karbapenem, monobaktam ve florokinolon grubu antibiyotiklerin additif veya sinerjistik etkili kombinasyonlarla kullanılması tercih edilmektedir (14). Bir antipseudomonal penisilinin (karbenisilin, tikarsilin, piperasilin, mezlosilin, azlosilin) bir aminoglikozid (gentamisin, tobramisin, netilmisin, amikasin) ile kombinasyonu yeterli tedavi uygulaması olarak kabul görmektedir (15). Üçüncü kuşak sefalosporinlerden seftazidim, sefoperazon ve 4. kuşak sefalosporinlerden sefpirom ve sefepim, ofloksasin, siprofloksasin gibi kinolonlar; aztreonam ve imipenem ve meropenem de aminoglikozidlerle kombinasyonda başarılı sonuç vermektedir (16). Beta laktam-aminoglikozid kombinasyonuna rifampin eklenmesiyle tedavide başarının arttığı, relapsların azaldığı gösterilmiştir (17). Tedavi, kronisite eğilimli infeksiyonlarda uzun süreli santral sinir sistemi, endokard gibi ulaşılması güç dokuların infeksiyonlarında yüksek, hatta supramaksimal dozda planlanmalıdır.

Yanıklarda ve yaralarda lokal olarak %0.5 gümüş nitrat uygulanmasının koruyucu, hatta tedavi edici etkisi vardır (18). Antibiyotik tedavisinin yanı sıra monoklonal antikorların da tedaviye eklenmesinin sonuçları ümit vericidir. P. aeruginosa infeksiyonlarının tedavisi için gerekli cerrahi girişimlerin yapılması da tedavinin önemli bir komponentidir. Yüksek riskli hastaların korunması için sürdürülen psödomonas aşısı çalışmaları sürmektedir.

Antibiyotik Direnci

Geniş spektrumlu pek çok antibiyotiğin yaygın ve uygunsuz endikasyonlarda kullanımı sonucu hastane florasında bulunan gram negatif bakterilerde gelişen antibiyotik direnci önemli bir sorun oluşturmaktadır. Tablo 2’de 1985 ve 1990 yıllarında Hacettepe Tıp Fakültesi’nde hastane infeksiyonu etkeni olarak izole edilen gram negatif bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları görülmektedir (7). Tabloda görüldüğü gibi bu hastanede yıllar içinde özellikle aminoglikozid antibiyotiklerden amikasine karşı artan bir direnç söz konusudur. Bunun muhtemel nedeni aradan geçen dönemde amikasinin hastanede en çok kullanılan aminoglikozid antibiyotik olmasıdır. Dikkati çeken diğer bir özellik Klebsiella, Pseudomonas ve Enterobacter türlerinde oldukça yüksek geniş spektrumlu beta-laktam antibiyotik direncinin varlığıdır. Buna karşın kinolon direncinin henüz sorun oluşturmadığı ancak gittikçe artan oranda direnç gözlendiği söylenebilir. P. aeruginosa’da tip I kromo-zomal ve plazmid kontrolünde beta-laktamazlar bulunmaktadır (19). "Extended broad spectrum" (EBS) beta laktamazlar yeni kuşak sefalosporinlere direnç oluşturan ve diğer gram negatiflerle birlikte P. aeruginosa’da da bulunabilen enzimlerdir. Diğer enterobakterilerde genellikle TEM ve SHV varyantı olan EBS beta laktamazların varlığına karşılık P. aeruginosa’da PER ve PSE türünde enzimler mevcuttur (20). Ayrıca karbenisilin inhibe eden enzimler, karbapenemazlar ilk defa P. aeruginosa’da tanımlanmıştır. Diğer bir sınıf EBS beta laktamazlar olan OXA türlerinin varlığının P. aeruginosa’da tarif edilmesinden sonra değişik merkezlerden bu grubun ileri varyantları tanımlanmaktadır. OXA-10 mutantlarından olan OXA-11’in ilk defa Hacettepe Üniversitesi İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi’nden tarif edilmesini takiben aynı merkezden OXA-2 mutantı olan OXA-15 ve en son olarak seftazidim direnci ile ilişkili yeni bir OXA-10 ileri mutantı olan OXA-16 varlığı P. aeruginosa’da bildirilmiştir (21,22).

P. aeruginosa infeksiyonlarında mikroorganizmanın başlangıçta duyarlı olduğu antibiyotiğe tedavi sırasında direnç geliştirmesi de olasıdır. Piperasilin, seftazidim, aztreonam arasında çapraz direnç söz konusudur. Altta yatan ciddi hastalığı olan, uzun süredir hastanede yatan ve daha önceden uzun süreli antibiyotik tedavisi alan hastalarda meydana gelen hastane infeksiyonlarında multipl dirençli Pseudomonas türlerinin infeksiyona neden olma olasılığı yüksektir.

KAYNAKLAR

  1. Verbist L. Incidence of multi-resistance in gram negative bacterial isolates from intensive care units in Belgium: a surveillance study. Scan J Infect Dis (Suppl) 1991;78: 45.
  2. Schimpff SC. Diseases caused by Pseudomonas.
    Wyngaarden, Smith, Bennett (eds). Cecil Textbook of Medicine. WB. Sauders Philadelpia Company: 1992: 1717-21.
  3. Bilgehan H. Klinik Mikrobiyoloji. 8. Basım, İzmir: Barış Yayınları Fakülteler Kitabevi, 1994:139-45.
  4. Pollack M. Pseudomonas Infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases,4th edt, New York: Wiley Medical Publication: 1995:665-71.
  5. Mendelson MH, Gurtman A, Szabo S, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1994;18:886-94.
  6. Wenzel RP. Prevention and Control of Nosocomial Infections. Williams and Wilkins, Baltimore, 1987.
  7. Sungur C. Hacettepe Üniversitesi Hastanelerinde gramnegatif bakterilerle gelişen hastane infeksiyonları: Dagılım ve prognozu etkileyen faktörler. Uzmanlık tezi, Ankara (1991).
  8. Uzun Ö. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 1983-1989 yılları arasında gelişen gram-negatif bakteremilerin retrospektif analizi. Uzmanlık tezi, Ankara (1990).
  9. Akova M, Akalın HE: Nötropenik hastalarda ateş. Hacettepe Tıp Dergisi 1988;21:71.
  10. Rello J, Ausina V, Ricart M, et al. Risk factors for infection by Pseudomonas aeruginosa in patients with ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 1994;20:193-8.
  11. Armstrong PJ, Barr JG, Webb CH, Blair PH, Rowlands BJ. Epidemiology of Pseudomonas aeruginosa in an intensive care unit using selective decontamination of the digestive tract. J Hosp Infect 1992;20:199-208.
  12. Taylor RF, Morgan DW, Nicholson PS, Mackay IS, Hodson ME, Pitt TL. Extrapulmonary sites of Pseudomonas aeruginosa in adults with cystic fibrosis. Thorax 1992;47:426-8.
  13. Grundmann H, Schneider C, Hartung D, Daschner FD, Pitt TL. Discriminatory pover of three DNA-based typing techniques for Pseudomonas aeruginosa. J Clin Microbiol 1995;33:528-34.
  14. Rouse MS, Tallan BM, Henry NK, Steckelberg JM, Wilson WR. Animal models as predictors of outcome of therapy with broad spectrum cephalosporins. J Antimicrob Chemother 1992;29(Suppl A):39-45.
  15. Fujita J, Negayama K, Takigawa K, Yamagishi Y, Kubo A, Yamaji Y, Takahara J. Activity of antibiotics against resistant Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1992;29:539-46.
  16. King JH, Kailath EJ, Hardy DB. Successful use of higher-than-recommended dosage of imipenem in Pseudomonas aeruginosa endocarditis. Ann Pharmacother 1992;26:639-41.
  17. Korvick JA, Peacock JE Jr, Muder RR, Wheeler RR, Yu VL. Addition of rifampin to combination antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: prospective trial using the Zelen protocol. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:620-5.
  18. Mackie DP, van Hertum WA, Schumburg T, Kuijper EC, Knape P. Prevention of infection in burns: preliminary experience with selective decontamination of the digestive tract in patients with extensive injuries. J Trauma 1992;32:570-5.
  19. Gür D. Hastane infeksiyonlarında yeni ve sorun olan mikroorganizmalar. In: Akalın HE. (ed). Hastane İnfeksiyonları. 1. baskı, Ankara: Güneş Kitabevi, 1993:54-68.
  20. Danel F, Hall MC, Gür D, Akalın E, Livermore DM. Transferable production of PER-1 beta-lactamase in Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1995;35:281-94.
  21. Hall LMC, Livermore DM, Gür D, Akova M, Akalın HE. OXA-11, an extended-spectrum variant of OXA-10 (PSE-2) ß-lactamase from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1637-44.
  22. Danel F, Hall MC, Gür D, Livermore DM. OXA-16: a new OXA-10 related ß-lactamase giving ceftazidime re-sistance in P. aeruginosa in Turkey. 36th ICAAC
    Meeting, poster no: C027, 16-18 September 1996, New Orleans/USA.

YAZIŞMA ADRESİ:

Doç. Dr. Murat AKOVA

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi,

06100-ANKARA

Makalenin Geliş Tarihi: 22.10.1996, Kabul Tarihi: 15.11.1996

Yazdır