Yazdır

Antibiyotik ile İlişkili Diyareler: 30 Olgunun Retrospektif Olarak İrdelenmesi

Emel YILMAZ*, Yasemin HEPER*, Halis AKALIN*, Safiye HELVACI*, Reşit MISTIK*

* Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, BURSA

ÖZET

Antibiyotik ile ilişkili diyareler çeşitli nedenlerle oluşabilir. Bu çalışmada, toplum kökenli infeksiyonların tedavisinde kullanılan oral antibiyotiklerin neden olduğu inflamatuvar diyare gelişen ve hastaneye yatırılan 30 olgu sunulmuştur (15'i kadın, 15'i erkek). Bu olguların yaş ortalamaları 40.8 (aralık: 16-85) idi. Olguların 26'sında diyare öncesi ampisilin-sulbaktam; geri kalan dört olguda ise amoksisilin-klavulanik asit (2/30), azitromisin (1/30), ampisilin-sulbaktam + ornidazol (1/30) kullanımı mevcuttu. Olgularda antibiyotik kullanımını takiben semptomlar bir-sekiz gün içinde (median ± SEM; 3.73 ± 0.34 gün) gelişmişti. Dışkılama sayısı altı olguda 3-9 kez/gün; 15 olguda 10-20 kez/gün; dokuz olguda ise ≥ 20 kez/gün olarak tespit edildi. Clostridium difficile toksini araştırılan 10 olgunun birinde pozitif olarak saptandı. Yapılan dışkı kültürlerinde enterik patojen izole edilmedi. Olgulara metronidazol (4 x 250 mg/gün, oral, 10 gün) tedavisi başlandıktan iki-altı gün (median ± SEM; 3.96 ± 0.18 gün) sonra diyareleri düzeldi. Sonuç olarak; dünyada antibiyotik ile ilişkili diyarelerde klindamisin ve sefalosporinler en çok suçlanmasına karşın bizim olgularımızda bu gözlenmedi. Bunun nedeni ülkemizde toplum kökenli infeksiyonların tedavisinde ampisilin-sulbaktamın daha fazla kullanımı olabilir.

Anahtar Kelimeler: Antibiyotik ile ilişkili diyareler, Clostridium difficile, Tedavi

SUMMARY

Antibiotic Associated Diarrhea: Retrospective Evaluation of 30 Cases

Antibiotic associated diarrhea may develop due to several causes. Here, we report the cases with diarrhea syndrome developed during the use of oral antibiotics for the treatment of community-acquired infections. Thirty hospitalized patients (15 male, 15 female) with bloody diarrhea were included in this study. The mean age was 40.8 years (range 16-85). Twenty-six of the cases had history of ampicillin/sulbactam usage before the onset of diarrhea, whereas remaning four cases mentioned use of amoxycilline/clavunate (2), azitromycine (1) or ampicillin/sulbactam + ornidazole (1). The time from onset of antibiotic use before the appearance of symptoms varied from 1 day to 8 days (median ± SEM, 3.73 ± 0.34 days). The frequencies of defecation were 3-9 times/day in six cases, 10-20 times/day in 15 cases and ≥ 20 times in nine cases. The presence of Clostridium difficile toxin in feces was assessed in 10 patients, and was weak positive in one patient. No enteric pathogen was isolated from feces culture. The diarrhea was regressed within two to six days (median ± SEM, 3.96 ± 0.18 days) after starting metronidazole (4 x 250 mg/day, oral, 10 days) treatment. In conclusion, cephalosporins and clindamycine, which are the most common causes of antibiotic-associated colitis worldwide, were not responsible for the diarrheas observed in our cases. This may be due to the fact that ampicillin/sulbactam is commonly used for the treatment of community-acquired infections in our country.

Key Words: Antibiotic associated colitis, Clostridium difficile, Treatment

Antibiyotik tedavisinin en sık karşılaşılan yan etkilerinden birisi diyaredir. Antibiyotik ile normal floranın bozulması sonucu patojenler ortama hakim olur ve bağırsakta karbonhidrat ve safra asitlerinin metabolizması bozularak ozmotik diyare ortaya çıkabilir. Antibiyotik ile ilişkili diyarede en sık etken Clostridium difficile olmakla birlikte, diğer infeksiyöz ajanlardan Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Salmonella spp. ve Candida spp. de bu tabloya neden olabilir[1,2]. Bunların bir kısmında infeksiyon kendini sınırlayan diyare şeklinde seyrederken, bir kısmında inflamatuvar diyareden psödomembranöz enterokolite kadar gidebilmektedir. Psödomembranöz enterokolitin %99'undan ise C. difficile sorumlu tutulmaktadır[3]. C. difficile'ye yönelik tanı yöntemlerinin gelişmesi ile birlikte bu mikroorganizmanın diyareli hastalardaki önemi giderek daha fazla oranda anlaşılmaya başlamıştır[4].

Bu çalışmada, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Kliniği'nde izlediğimiz toplum kökenli infeksiyon nedeniyle antibiyotik alımı sonrasında gelişen inflamatuvar diyareli 30 olgu retrospektif olarak incelendi.

MATERYAL ve METOD

Bu çalışmaya 1999-2002 yılları arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları Kliniği'nde yatırılarak izlenen, toplum kökenli infeksiyon nedeniyle antibiyotik kullanımı sonrasında eksüdatif diyare ile başvuran 30 olgu alındı. Olguların kullandığı antibiyotik, kaçıncı gününde diyare geliştiği ve günlük dışkılama sayısı kaydedildi. Olguların fizik muayene sonrası laboratuvar incelemesinde; hemogram, periferik yayma, kalitatif veya kantitatif olarak C-reaktif proteinleri (CRP)'ne bakıldı. Alınan tüm dışkı örnekleri sırasıyla makroskobik ve mikroskobik olarak incelendi. Makroskobik incelemede dışkının görünümü, kan veya mukus bulunup bulunmadığı kontrol edildi. Daha sonra mikroskobik inceleme yapıldı. Bu çalışmalar sırasında paraziter bir diyare etkeni saptanmayan olguların dışkı kültürü yapıldı (kanlı besiyeri, SS, EMB).

Ayrıca, kromotografik yöntemle kalitatif olarak C. difficile A toksini araştırıldı (BD ColorPACTM Toxin A). Test prosedürü üretici firmanın kit kılavuzunda belirttiği şekilde uygulandı. Toksin araştırmak için dışkı incelemesi örnek alındığı gün yapıldı.

Dışkının mikroskobik incelemesinde bol eritrosit ve lökosit olan ve antibiyotik kesilmesi sonrası ishali devam eden olgulara, bu incelemeler başladıktan sonra ampirik metronidazol 4 x 250 mg/gün dozunda 10 gün süre ile oral olarak verildi. Diyarenin düzelmesi dışkılama sayısının günde bir-üçe gerilemesi, dışkının şekilli veya patö kıvamında olması ve içeriğinde eritrosit, lökosit olmaması ile belirlendi.

BULGULAR

Çalışmada toplam 30 olgu retrospektif olarak incelendi (15'i kadın, 15'i erkek). Olguların yaşı ortalama 40.8 yıl (16-85 yaş aralığında, ± 3.04) idi. Diyare öncesi hastaların 26'sı ampisilin-sulbaktam, ikisi amoksisilin-klavulanik asit, biri azitromisin, biri  de ampisilin-sulbaktam ile beraber ornidazol kullanmıştı. Antibiyotik kullanımının ortalama 3.73. gününde semptomların başladığı saptandı (1-8 gün aralığında, SEM 3.73 ± 0.34 gün). Olguların hepsinde karın ağrısı ve tenezm mevcuttu. Günlük dışkılama sayısı; altı olguda 3-9 arası, onbeş olguda 10-20 ve dokuz olguda 20'den fazla idi. Hiçbir olguda 37.5°C üzerinde ateş saptanmadı. Lökosit sayıları dört olguda 10.000/mm3'ün altında, altı olguda 10-11.000/mm3 arasında, 20 olguda 11.000/ mm3'ün üzerinde idi. CRP dokuz olguda kantitatif (1.17-12.7 mg/dL, normal değer 0.5 mg/dL'nin altı), 12 olguda kalitatif olarak pozitif bulunurken, dokuz olguda negatif bulundu. Dışkı kültürlerinin hiçbirinde Salmonella spp. ve Shigella spp. üremedi. C. difficile toksin A, çalışılan 10 olgudan 1 (%10)'inde pozitif bulundu. Tedavi başladıktan ortalama 3.96 gün sonra (2-6 gün aralığında, SEM 3.96 ± 0.18) diyare düzeldi.

TARTIŞMA

Günümüzde bakteriyel infeksiyonların tedavisinde yoğun bir şekilde kullanılan antibiyotikler, sağladıkları faydalar yanında birtakım istenmeyen etkilere de sahiptir. Kullanılan antibiyotiklerin kolon florasını etkileyip diyarelere neden olmaları ve C. difficile'nin neden olduğu psödomembranöz enterokolite zemin hazırlamaları en sık gözlenen yan etkilerindendir[5].

Antibiyotiklerin spektrumu (özellikle anaeroplara etkisi) ve dışkı konsantrasyonlarının yüksekliği diyare gelişiminde önemli faktörlerdir. Cerrahi profilaksi amacıyla tek doz antibiyotik kullanımı bile hastalık oluşumunu tetikleyebilir. Ayrıca, yaş, altta yatan hastalık, cerrahi müdahale, bağırsak motilitesine yönelik ilaç kullanımı da diğer faktörler arasında yer almaktadır[1,2].

Tüm antibiyotikler diyare yapabilmekle birlikte, buna en çok neden olanların başında ampisilin, klindamisin, sefalosporinler, aminoglikozidler ve bunların kombinasyonlarının geldiği düşünülmektedir. Lusk ve arkadaşları ile Pierce ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarda, antibiyotik kullanımından sonra ortaya çıkan diyarelerde, özellikle klindamisin, ampisilin, sefalosporinler ve aminoglikozidlerin sorumlu olduğu sonucuna varmışlar, hastalığın ciddiyetinin antibiyotik dozuyla ilişkili olduğu ve hastalara daha önceden lavman uygulanması, nazogastrik tüp takılması ve gastrointestinal sisteme cerrahi uygulanması gibi durumlarda ilişkinin daha da güçlendiğini bildirmişlerdir[6,7]. Tedesco ve arkadaşları ise antibiyotik kullanımından sonra ortaya çıkan diyarelerde özellikle klindamisinin rolü olduğunu belirtmişlerdir[8]. Antineoplastik ve antiviral ilaçların da C. difficile'ye bağlı diyare yaptığı bildirilmiştir. Klindamisin ve ampisilin kullanımını izleyen diyareleri karşılaştıran bir çalışmada klindamisin ile %10-20; ampisilin ile %0-10 oranlarında diyare geliştiği bulunmuştur. Oral, intramusküler, intravenöz (IV) veya topikal her tür uygulama yoluyla antibiyotiğe bağlı diyare görülebilir[4,5].

Olgularımızın büyük bir kısmında anamnezde oral ampisilin-sulbaktam alımının olması (%86.7); ampisilinin oral biyoyararlanımının azlığından ve beta-laktamaz inhibitörü nedeniyle etki spektrumunun genişlemesinden kaynaklanmış olabilir. Çünkü kliniğimizde diyabetik ayak veya selülit tanısıyla yatırılıp IV ampisilin-sulbaktam 4 x 1.5 g/gün dozunda verdiğimiz hiçbir olguda diyare gelişmedi (yayınlanmamış bilgi). Erciş ve arkadaşları da C. difficile toksini tespit edilen antibiyotik ile ilişkili diyareli 68 olgunun 32'sinden beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü; 12'sinden aminoglikozid ve sekizinden sefalosporinlerin sorumlu olduğunu belirtmişlerdir[9].

C. difficile'ye bağlı bağırsak hastalığı, genellikle antibiyotik kullanımının başlangıcından 5-10 gün sonra ortaya çıkmakla beraber tedavinin ilk dozuyla da başlayabilir ya da antibiyotik kullanımını takiben altı hafta sonrasına kadar gelişebilir[5]. Wistrom ve arkadaşları antibiyotik kullanımından ortalama dokuz gün (0-45 gün) sonra semptomların başladığını bildirmektedir[2]. Bizim izlediğimiz olgularda ise antibiyotik kullanımından en erken bir gün, en geç sekiz gün sonra semptomlar (median ± SEM; 3.73 ± 0.34 gün) ortaya çıkmıştır.

Genellikle antibiyotik kullanımından dört-dokuz gün sonra başlayan sık, sulu veya mukoid, yeşil renkli ve kötü kokulu diyare olur. Kramp tarzında karın ağrısı buna eşlik edebilir. Dışkı bazen kanlı olabilir. Dışkıda lökosit, olguların %30-50'sinde vardır[3]. Kliniğimizde antibiyotik ile ilişkili diyare tespit edilen 30 (%100) olgunun hepsinde, yapılan mikroskobik incelemede bol lökosit ve eritrosit tespit edildi.

Yüksek ateş, karın ağrısı ve lökositoz bulguları daha çok koliti düşündürmektedir[3]. Tüm olgularımızda karın ağrısı ve tenezm mevcuttu. Bununla birlikte ateş saptanmadı. Antibiyotik ile ilişkili diyarelerde günde 20'den fazla dışkılama olabilir. Beraberinde ateş %30-50, lökositoz %50-60, abdominal ağrı veya kramp tarzında ağrı %20-33 olguda görülebilmektedir[1]. Takip ettiğimiz olgularda ise gün içinde dışkılama sayısı; 6 (%20) olguda 3-9 arası, 15 (%50) olguda 10-20 arası, 9 (%30) olguda ise 20'den fazla idi. Yirmi (%66.6) olguda lökositoz mevcuttu; 10 (%33.3) olguda ise lökosit sayısı ≤ 11.000/mm3 olarak tespit edildi.

Antibiyotiğe bağlı psödomembranöz enterokolitte en hızlı tanı yöntemi endoskopik incelemedir ve psödomembranların görülmesi tanı koydurucudur. Ancak tablo Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli O157:H7, Campylobacter spp., Yersinia enterocolitica gibi bağırsak patojenlerinin neden olduğu infeksiyonlardan ayırt edilemeyebilir. Diğer tanı yöntemleri C. difficile'nin dışkıdan izolasyonu ve toksin üretiminin gösterilmesidir. Günümüzde başlıca tanı yöntemleri olarak anaerop kültür, toksin için sitotoksin testi, toksin A ve B için ELISA, "dot immunobinding assay" ve lateks aglutinasyon yöntemleri sayılabilir. Ayrıca, dışkıda toksin A ve B'yi saptamaya yönelik DNA probları ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemleri geliştirilmektedir[3,5,10].

C. difficile, psödomembranöz kolitin %90-100'ünden, antibiyotik ile ilişkili kolitlerin %60-75'inden, antibiyotik ile ilişkili diyarelerin ise %11-33'ünden sorumludur[11]. Dışkıda toksin saptanmaması testin duyarlılığı veya materyalin uygun taşınmaması ile ilişkili olabilir. Bizim izlediğimiz olguların 10'unda toksin A bakıldı. Bunların sadece birinde C. difficile toksini pozitif bulundu. Bunun nedenleri materyalin laboratuvara soğuk zincire uyulmadan gönderilmiş olabileceği ve bazı yayınlarda belirtildiği gibi toksin A negatif olup, toksin B pozitif olan C. difficile ile ilişkili diyare olabilir[12,13]. Diğer 20 olguda ise izlendikleri dönemde kit olmadığından toksin için inceleme yapılamadı.

Bazen kesin tanıyı koymak referans merkezlerde bile yedi gün alabileceğinden, antibiyotik ile ilişkili diyare düşünülen olgularda antibiyotikler kesilip ampirik olarak metronidazol başlanmalıdır. Metronidazol tedavisine yanıt alınamazsa oral vankomisin (125 mg x 4, oral, 7 gün) kullanılabilir. Alternatif olarak basitrasin, teikoplanin veya fusidik asit verilebildiği bildirilmektedir. Lactobacillus spp., Enterococcus faecium, toksin üretmeyen C. difficile ve Saccharomyces boulardii ile yapılan çalışmalar vardır[1,14,15]. İzlediğimiz olgular içinde metronidazol tedavisine yanıt almadığımız olgu olmadı.

Sonuç olarak, hemen tüm antibiyotiklerin, antibiyotiğe bağlı diyareye yol açabileceği, bu yüzden gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınılması gerektiği akıldan çıkarılmamalıdır.

KAYNAKLAR

  1. Thielman NM. Antibiotic-associated colitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:1111-26.
  2. Wiström J, Norrby SR, Myhre EB, et al. Frequency of antibiotic associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: A prospective study. J Antimicrob Chemother 2001;47:43-50.
  3. Ulutan F. İnfeksiyöz diyare: Antibiyotiğe bağlı kolitler (Clostridium difficile koliti). Willke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastalıkları. 2. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:762-4.
  4. Mülazımoğlu L. Antibiyotiğe bağlı ishal. Klimik Derg 1996;9:13-4.
  5. Ovaran C, Çavuşlu Ş, Özsoy MF, Keskin K, Yenen OŞ. Antibiyotiğe bağlı diyarelerde Clostridium difficile'nin yeri. Klimik Derg 1996;9:15-7.
  6. Lusk RH, Feketey FR, Silva J, et al. Gastrointestinal side-effects of clindamycin and ampicillin therapy. J Infect Dis 1977;135 (Suppl):111-9.
  7. Pierce PF, Wilson R, Silva J, et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis: An epidemiological investigation of cluster of cases. J Infect Dis 1982;145:269-74.
  8. Tedesco FJ, Barton RW, Alpers HD. Clindamycin-associated colitis. Ann Intern Med 1974;81:429-33.
  9. Ercis S, Ergin A, Hasçelik G. Six years evaluation of Clostridium difficile associated diarrhea. Mikrobiol Bul 2004;38:45-50.
  10. Brazeir JS. The diagnosis of Clostridium difficile-associated diseases. J Antimicrob Chemother 1998;41 (Suppl C):29-40.
  11. Spencer RC. Clinical impact and associated costs of Clostridium difficile-associated diseases. J Antimicrob Chemother 1998;41 (Suppl C):5-12.
  12. Delme M. Laboratory diagnosis of Clostridium difficile disease. Clin Microbiol Infect 2001;7:411-6.
  13. Alfa MJ, Kabani A, Lyerly D, et al. Characterization of a toxin A-negative, toxin-B positive strain of Clostridium difficile responsible for a nosocomial outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Microbiol 2000;38:2706-14.
  14. Wilcox MH. Treatment of Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 1998;41 (Suppl C):41-6.
  15. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med 1994;330:257-62.

Yazışma Adresi:

Prof. Dr. Reşit MISTIK

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Mikrobiyoloji ve

İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı

16059 Görükle-BURSA

e-mail: mistikr@uludag.edu.tr

Makalenin Geliş Tarihi: 24.09.2004   Kabul Tarihi: 26.07.2005

Yazdır